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妊娠相关血浆蛋白(PAPP-A)是与胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)相关的一种金属鳌合蛋白酶，目前主要应用于先天性染色体异常妊娠的筛查与诊断。最近国外研究发现PAPP-A与冠心病关系密切，其作用途径与IGF-Ⅰ有关。人和动物体内存在IGF-Ⅰ轴，包括IGF-Ⅰ、内源性抑制剂胰岛素样生长因子结合蛋白-4(IGFBP-4)和结合嗜酸主要碱性蛋白前体(proMBP)、以及激活剂PAPP-A；在生理情况下，体内的IGF-Ⅰ与其连接蛋白(主要是IGFBP-4)相结合，其生物活性受到抑制；组织中不同类型的细胞通过自分泌或旁分泌的PAPP-A都能依赖IGF-Ⅰ特异性裂解IGFBP-4，后者是目前所知的PAPP-A的唯一底物。IGFBP-4降解后，其蛋白质降解产物与IGF-Ⅰ的亲和力可明显下降，丧失了对IGF-Ⅰ的抑制作用，从而有利于IGF-Ⅰ的游离和释放，与其受体结合发挥生物学作用。胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)在动脉粥样硬化疾病的发病中占有重要地位。IGF可以引起血管平滑肌细胞(VSMC)和血管内皮细胞增生迁移，促进巨噬细胞趋化并过度摄取LDL，释放炎症因子和蛋白酶，刺激新生内膜增生；体外研究表明，动脉粥样硬化的标本中可以检测到明显升高的IGF-Ⅰ。
动脉粥样硬化(AS)是冠心病病理过程的基础，AS并非只是一个进行性的线性发展过程。急性冠状动脉综合征(ACS)是一组冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂、血栓形成或血管痉挛导致急性或亚急性心肌缺血的临床综合征，是21世纪心血管领域所面临的严峻挑战之一。动脉粥样斑块破裂，继发血栓形成是引起ACS的关键环节。PAPP-A具有依赖IGF-Ⅱ的水解IGFBP-4蛋白酶活性，可释放出具有生物活性的IGF-Ⅰ，可能参与ACS的发生发展；PAPP-A属于金属蛋白酶，虽然目前还不能确定它能否降解细胞外基质，但已证实斑块内单核巨噬和泡沫细胞能合成分泌基质金属蛋白酶，可通过降解不稳定斑块的纤维帽，促进斑块破裂，导致ACS发生。
本研究从临床冠心病病例和实验冠状动脉损伤和AS模型两个途径观察PAPP-A的改变。第一部分同时检测了高敏C反应蛋白(hs-CRP)和肌钙蛋白T(cTnT)，为冠心病是PAPP-A水平变化及其机制提供了进一步资料。首次进行了心脏冠状动脉循环的PAPP-A检测，以了解是否有斑块部位局部的PAPP-A的分泌。同时进行了冠心病患者内皮功能检测并考察PAPP-A同内皮功能变化以及冠心病患者病情之间的关系。还初步分析了PAPP-A同冠状动脉狭窄病变形态及ACS患者心肌血流灌注之间的关系，以进一步考察结合相关临床证据了解斑块稳定性的可行性。对冠心病病人的进行临床随访，以探讨PAPP-A对冠心病人预后的预测价值。第二部分中我们建立了猪冠状动脉损伤-再狭窄模型的和高脂猪冠状动脉AS模型，并检测PAPP-A和检测诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达，以进一步说明PAPP-A同血管内皮功能和血管壁炎症的关系。
第一部分冠心病患者妊娠相关血浆蛋白A的临床研究：
结果：1一般资料：SAP组、UAP组和AMI组在危险因素、血脂、血糖及资料药物方面无明显差别。
2UAP及AMI患者的血PAPP-A和hs-CRP水平明显高于SAP患者，而且两者呈直线相关，AMI患者的cTnT明显高于SAP和UAP患者，AMI患者的PAPP-A水平明显高于UAP患者；hs-CRP在AMI和UAP患者之间无显著差别，SAP及UAP患者的cTnT也无显著差别。而ACS者同SAP者相比，IGF-Ⅰ含量无明显差别。
317例患者同时检测外周静脉、主动脉根部和冠状静脉窦的PAPP-A及IGF-Ⅰ显示，冠状静脉窦PAPP-A水平最高，而主动脉根部的PAPP-A最低；IGF-Ⅰ含量则未显示出这种差别。
4逐步选择法进行多元线性回归分析，按α=0.10水准，认为LnPAPP-A同Lnhs-CRP、白细胞计数(WBC)、一氧化氮(NO)存在线性相关关系，偏回归系数分别为1.303(95％CI：0.295～4.563)、0.801(95％CI：0.337～1.445)和-0.065(95％CI：-0.02～-0.113)。
5NO在SAP同ACS(P=0.046)及SAP同UAP(P=0.037)之间存在差别，而FMD在SAP同ACS之间的差别有统计学意义(P=0.028)。考虑所有评估血管内皮功能的指标用逐步选择法进行多元线性回归分析，按α=0.10水准，发现LnPAPP-A仅与肱动脉血流介导的扩张反应(FMD)存在线性相关关系，其中常数项为5.570，偏回归系数为-0.623(95％CI：-1.144～-0.102)，P=0.032。颈动脉超声所见的有颈动脉斑块者(43例)的PAPP-A水平明显高于无斑块者(23例，18.35±20.23mIu/Lvs.10.62±13.57mIu/L，P＜0.05)。
6稳定型心绞痛组有43例(74％)患者至少有1支血管狭窄≥70％，多于不稳定型心绞痛组的39例(57％)，P＜0.05；不稳定型心绞痛组中54例(79％)有1处以上的复杂狭窄，多于稳定型心绞痛组(34例，58％)(P＜0.05)；两组中有复杂狭窄者的PAPP-A和hs-CRP水平显著高于无复杂狭窄者。选择22例高危的的非ST段抬高的ACS患者分析，冠状动脉介入术前有10例(43％)患者存在罪犯血管供应范围TMPG为0-1级的灌注，而另外12例(57％)的TMPG为2-3级；术前的FMD和PAPP-A的差异有统计学意义(FMD：2.95±1.71％vs.3.54±1.58％，P=0.027；PAPP-A：30.41±27.96mIu/Lvs.23.55±29.60mIu/L，P=0.036)。
小结：UAP及AMI患者的血PAPP-A和hs-CRP水平明显高于SAP患者，而且两者呈直线相关；而ACS者同SAP者相比，IGF-Ⅰ含量无明显差别；冠心病患者冠状静脉窦的PAPP-A水平最高，而主动脉根部的PAPP-A的含量最低；IGF-Ⅰ水平则无这种差别
冠心病患者中PAPP-A含量还同WBC和NO存在相关关系冠心病患者的FMD同PAPP-A含量存在负相关，而有颈动脉斑块者的PAPP-A含量明显增高
有复杂狭窄的SAP和UAP患者的PAPP-A含量明显高于无复杂狭窄者；PCI术前TMPG0/1级的高危NST-ACS患者的PAPP-A水平明显增高，FMD明显减低
血清PAPP-A含量对冠心病患者中的ACS有诊断价值，并可以评估冠心病患者较长期的预后
第二部分猪冠状动脉病变的妊娠相关血浆蛋白A研究
结果：1HE染色可见损伤模型的冠状动脉明显损伤和新生内膜形成；高脂AS模型见冠状动脉有脂纹形成。
2免疫组化显示，猪损伤冠状动脉有PAPP-A表达及iNOS的局限低量表达；猪AS冠状动脉有PAPP-A表达及iNOS的表达。
3RT-PCR显示，猪损伤-再狭窄冠状动脉有PAPP-AmRNA表达及低量iNOSmRNA表达；猪AS冠状动脉有PAPP-AmRNA表达及iNOSmRNA的表达。
小结猪冠状动脉损伤模型中，28d时病变处的PAPP-A有高表达。28d时，损伤处iNOS有低量、局限的表达。较早期的高脂猪冠状动脉AS病变中有PAPP-A表达。高脂猪冠状动脉有iNOS的低量表达。
结论1.UAP及AMI患者的血PAPP-A和hs-CRP水平明显高于SAP患者，而且两者呈直线相关；而ACS者同SAP者相比，IGF-Ⅰ含量无明显差别。有复杂狭窄的SAP和UAP患者的PAPP-A含量明显高于无复杂狭窄者。提示PAPP-A水平与冠心病病人的病情有关，并可作为评估冠状动脉斑块稳定性的指标之一。
2.冠心病患者冠状静脉窦的PAPP-A水平最高，而主动脉根部的PAPP-A的含量最低；IGF-Ⅰ水平则无这种差别。提示PAPP-A可能由斑块部位分泌。
3.冠心病患者中PAPP-A含量还同WBC、TC和NO存在相关关系。
4.冠心病患者的FMD同PAPP-A含量存在负相关，而有颈动脉斑块者的PAPP-A含量明显增高。认为PAPP-A同冠心病患者的内皮功能损伤相关。PCI术前TMPG0/1级的高危NST-ACS患者的PAPP-A水平明显增高，FMD明显减低。
5.血清PAPP-A含量对冠心病患者中的ACS有诊断价值，并可以评估冠心病患者较长期的预后。
6.猪冠状动脉损伤模型中，28d时损伤再狭窄病变处的PAPP-A有高表达。损伤处iNOS有低量、局限的表达。提示此时冠状动脉内膜增生已渐趋稳定，PAPP-A对单纯机械损伤的冠状动脉内皮功能可能有影响。
7.较早期的高脂猪冠状动脉AS病变中有PAPP-A表达。高脂猪冠状动脉有iNOS的低量表达。提示AS病变的早期是一个不断进展的过程，PAPP-A起一定作用。