【摘 要】
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盐酸罗替戈汀是一种多巴胺受体激动剂,用于治疗早期的帕金森病和下肢多动综合症,具有极高的医药价值。优化和改进盐酸罗替戈汀的合成工艺路线,具有较大的经济价值和市场应用前景。本论文主要以新的方式合成关键中间体4并对后续过程进行工艺改进。以3-甲氧基苯乙酸（2）为原料进行酰氯化反应生成3-甲氧基苯乙酰氯（3）。结构3与乙烯进行Friedel-Crafts芳构化反应,得到产物4。结构4能够以两种合成过程得到
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盐酸罗替戈汀是一种多巴胺受体激动剂,用于治疗早期的帕金森病和下肢多动综合症,具有极高的医药价值。优化和改进盐酸罗替戈汀的合成工艺路线,具有较大的经济价值和市场应用前景。本论文主要以新的方式合成关键中间体4并对后续过程进行工艺改进。以3-甲氧基苯乙酸（2）为原料进行酰氯化反应生成3-甲氧基苯乙酰氯（3）。结构3与乙烯进行Friedel-Crafts芳构化反应,得到产物4。结构4能够以两种合成过程得到罗替戈汀前驱体（7）,过程一为结构4与2-噻吩乙胺还原反应得到N-（1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-2-萘基）-2-噻吩乙胺（5a）。使用手性酸对结构5a进行手性拆分,能够得到重要手性中间体6a。6a与碘丙烷反应得到罗替戈汀前驱体（7）;过程二为结构4与正丙胺还原反应得到N-（1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-2-萘基）-2-丙胺（5b）。使用手性酸对结构5b进行手性拆分,能够得到重要手性中间体6b。6b与2-（2-碘乙基）噻吩反应,得到罗替戈汀前驱体（7）。其中路线一手性拆分效果较好,具有手性研究价值;路线二成本更低,具有产业化可行性。前驱体7在三溴化硼的条件下脱去甲基,水解并去酸化得到产物罗替戈汀（8）,结构8使用盐酸酸化得到最终产物盐酸罗替戈汀（1）。针对每步反应做了单因素实验,并优化了反应条件,最后总收率为24.1%,目标产物1的纯度为98.72%。所有步骤的实验产物的结构通过相关分析手段得到确证。另外,本文详细研究了对映异构体5a与5b的手性拆分研究。使用了多个不同手性酸及溶剂对两种对映异构体进行筛选,其中效果最优拆分剂为L（+）-酒石酸,最佳重结晶溶剂为丙酮,手性中间体6a和6b的光学纯度分别为96.12%和96.28%。详细比较了两种对映异构体在手性拆分过程中的差异。总之,本论文主要研究了以Friedel-Crafts芳构化方法合成重要中间体4,并以更加经济型的化学拆分法分离手性,以此构建盐酸罗替戈汀的新工艺,在总收率相当的情况下,极大程度的削减了成本,并减少了有毒及危险品的使用。为盐酸罗替戈汀的合成与条件优化提供了一种具有参考价值的思路和方法,并为最终产物的工业化生产提供了基础的理论依据和优化工艺条件。
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