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鼻咽癌(Nasopharyngealcarcinoma，NPC)是来源于人类鼻咽上皮细胞的恶性肿瘤，其病因涉及遗传因素、EB病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)感染和化学致癌物作用，是一种经典的复杂性状疾病。鼻咽癌在世界范围非常少见，但在中国南方、东南亚和北非的部分国家非常常见。在环境理化因素方面，食用咸鱼被认为是鼻咽癌发生的一个危险因素。而EB病毒被证明与鼻咽癌发生密切相关，甚至有可能就是引起鼻咽癌的原因之一。大量证据提示，在遗传易感的背景下，EB病毒和环境因素与其相互作用，可能最终导致了鼻咽癌的发生。因此鼻咽癌是研究基因—环境—病毒相互作用导致癌症病理发生的一个极具代表性的模型。
然而，究竟是哪些基因以及这些基因是如何对鼻咽癌的遗传易感产生作用的，目前仍然知之甚少。1975年SimonsMJ等首先报道了人类白细胞抗原(HumanLeukocyteAntigen，HLA)基因座和鼻咽癌的发病风险相关，许多后来的研究也肯定了这一发现。另外，LuSJ等开展了受累同胞对连锁分析，他们的研究结果表明HLA区域可能存在与鼻咽癌相关的易感基因。最近，LuCC等进一步将鼻咽癌易感位点缩小到包含HLA-A基因座的132kb区域，但是具体是哪个基因尚未鉴定出来。在易感基因定位方面除了发现HLA位点或者其单体型与鼻咽癌有关外，湖南一个研究小组运用鼻咽癌家系标本将易感位点定位在染色体3p21上。同时，在对候选基因的关联研究中，相关联的多态位点还有T细胞受体TCR(Tcellreceptor)基因，谷胱甘肽转移酶GSTMI(GlutathioneS-TransferaseM1)基因，细胞色素氧化酶P4502E1基因，多聚免疫球蛋白受体PIGR(Polyimmunoglobulinreceptor)基因。热休克蛋白HSP70-2和DNA修复酶基因XRCC1(X-rayrepaircross-complementinggroup1)，hOGG1(human8-OxoguanineDNAGlycosylase)以及其他的一些基因也被报道和鼻咽癌的发基因病危险相关。这些研究结果提示可能很多基因参与了不同的鼻咽癌发生的信号转导通路或细胞功能的活化，它们的协同作用导致了鼻咽癌的发生发展，而这与肿瘤的多因素遗传模式是吻合的。
对于鼻咽癌的家族聚集性已经有许多文章报道，在以前的研究中我们发现，在2,252个先证者组成的家系的中，与其他方言相比，在操广东话的家系中鼻咽癌呈现更明显的家族聚集现象。针对32个广东鼻咽癌家系运用全基因组连锁分析，我们把鼻咽癌的易感区域定位在染色体4p15.1-q12，后来，加进更多的微卫星标记和单核苷酸多态性标记，我们进一步把易感区域从14.21cM缩小到8.29cM，定位于染色体4p14-p11。为了进一步鉴定与鼻咽癌相关的单核苷酸多态性或者影响到基因功能的变异，我们对该区域的基因进行筛选，目标集中在外显子，启动子和外显子—内含子的交界处。我们发现新基因LOC344967的上游调节区携带的一个SNP位点-32G/A，在我们研究的31、34、62和43号家系中和疾病表型共分离。对包括该位点在内的LOC344967启动子区域进行分析后，我们发现-32G/A变异导致了激活蛋白1(activatingprotein1，AP1)结合位点的产生。
方法：运用生物信息学方法寻找与LOC344967-32G/A位点相关的信息。用电泳迁移改变实验和染色质免疫共沉淀实验确定-32A变异产生的转录因子结合位点与AP1的结合能力。构建荧光素酶报告基因载体确定LOC344967-32A的变异对LOC344967的转录调节能力。采用RT-PCR方法确定LOC344967基因在不同癌组织中的转录表达谱，用RealtimeRT-PCR和Westernblotting方法确定-32A变异对LOC344967表达的调节作用。运用生物信息学方法对该基因结构、功能进行预测。
结果：电泳迁移改变实验证明携带有-32A变异的LOC344967AP1一样寡核苷酸探针同样可以与HEK293细胞核蛋白提取物发生结合，在与AP1一致性寡核苷酸序列相同的位置形成致密电泳条带。携带有-32G的LOC344967寡核苷酸探针与HEK293细胞核蛋白提取物混合反应后，在与AP1一致寡核苷酸序列相同的位置未见形成致密电泳条带。当加入c-Jun和c-Fos的特异性抗体时，携带有-32A的LOC344967AP1一样寡核苷酸探针和AP1一致寡核苷酸序列均出现supershift电泳条带
染色质免疫共沉淀实验证明在加入抗—AP1抗体共沉淀以后，NP69细胞(-32G/A)中LOC344967启动子可以看到明显的PCR扩增产物，但是CNE2细胞(-32G/G)未见任何产物条带。而在这两个细胞株中都可以清楚的检测到阳性对照MSH2的启动子PCR扩增产物，同时兔血清和PBS对照组未见任何扩增产物条带。
荧光素酶报告基因实验表明携带等位基因-32A的荧光素酶报告基因载体转染组的荧光素酶活性明显高于携带等位基因-32G的转染组，约1.83倍，存在显著性差异(P＜0.001)。
RT-PCR对LOC344967检测发现在组织标本，包括肝、肺、肾、脑、肠癌组织和鼻咽癌组织以及细胞系C666、NP69、CNE1、CNE2、SUNE1中均检测到较高水平的转录表达。
实时荧光PCR结果显示携带-32G/A变异的C666和NP69细胞系中LOC344967mRNA拷贝数显著高于携带-32G/G的CNE1和CNE2细胞系中LOC344967mRNA拷贝数，且差异有统计学意义(P＜0.01)。用Westernblotting对各细胞系中LOC344967蛋白的表达进行的检测表明在上样蛋白量一致前提下该蛋白条带呈现出与-32位点变异相一致的改变，携带-32G/A变异的C666和NP69细胞系中该条带致密度显著高于携带-32G/G的CNE1和CNE2细胞系。
同源比较显示LOC344967和乙酰辅酶A硫解酶-7基因(acyl-CoAthioesterase7，ACOT7)，有着88％的同源性，含有相同的4HBT结构域，可能同属于硫解酶超家族，应该具有硫解酶活性，主要参与脂酸代谢。
结论：-32G→A变异导致了AP1位点的产生，在体内外显著增强了AP1对启动子区的结合能力，并可以调控LOC344967的表达。生物信息学分析显示LOC344967可能属于硫解酶超家族，具有硫解酶活性，参与脂酸代谢。研究结果表明这个有功能的变异有可能通过调节LOC344967的表达，对鼻咽癌的遗传易感产生重要影响。