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目的:肺纤维化（Pulmonary fibrosis,PF）是一种慢性、致死性、弥散性的间质性肺病。在一些自身免疫病,比如系统性硬皮病（Systemic sclerosis,SSc）和原发性干燥综合征（primary Sjogren’s syndrome,pSS）里,PF也是一种常见的并发症并且是导致病人死亡的主要因素之一。值得注意的是,虽然这些自身免疫病患者都有自身免疫反应,但只有部分病人患有PF。这一现象表明除了自身免疫外,还有一些其他因素参与了 PF的发生。但目前为止,自身免疫病相关的PF的发病机制仍然不清楚,所以难以进行有效地治疗。在这项研究里,我们采用了遗传学和实验动物学的方法来研究与自身免疫病相关的PF的发病机制。方法:为了研究SSc病人中与PF相关的易感基因,我们在PubMed数据库中搜索有关SSc中PF的遗传相关性的研究,然后通过meta分析来比较PF阳性和阴性的SSc病人来鉴定出该疾病中与PF相关的基因。另外,为了研究pSS中PF的发病机理,我们通过免疫Ro60316-335多肽的方法建立了带有PF症状的pSS小鼠模型。在这个小鼠模型里,我们检测了泪液唾液的分泌、自身抗体的产生、以及组织学病变等指标。通过比较C3H/HeN和C3H/HeJ两种小鼠在这个模型里的PF的发生情况,我们研究了TLR4在PF发生过程中的作用。我们也通过对C3H/HeN小鼠使用TLR4拮抗剂,来进一步确认TLR4在PF中的作用。结果:Meta分析的结果表明,IRF5 rs2004640（OR = 1.12;95%CI = 1.02-1.22,P = 1.39×10-2）、STAT4 rs7574865（OR = 1.15;95%CI = 1.07-1.47,P = 5.3×10-3）、CTGF G-945C（OR=1.42;95%CI=1.18-1.71,P = 0.0002）和 IRAK1 rs1059702（OR = 1.20;95%CI = 1.05-1.37,P = 0.007）与SSc患者中PF的状态呈显著的相关性。而 TNFAIP3 rs5029939（OR=1.13;95%CI = 0.89-1.43,P= 0.32）,CD226 rs76336（OR = 1.05;95%CI = 0.96-1.15,P = 0.29）,CD247 rs2056626（OR = 0.93;95%CI = 0.78-1.12,P = 0.46）以及IRF5 rs10488631（OR=1.04;95%CI =0.90-1.21,P= 0.61）遗传多态性位点与SSc患者中PF的状态不相关。动物模型方面的研究结果显示,Ro60316-335多肽免疫能够诱导C3H/HeN小鼠产生带有PF的类似pSS病人的症状,包括产生自身抗体,并出现外分泌腺体功能损伤,以及肺部炎症和纤维化。但C3H/HeJ小鼠虽然也会出现自身抗体以及外分泌腺的损伤,但却没有肺部炎症和纤维化的症状。通过对C3H/HeN小鼠和C3H/HeJ小鼠的TLR4基因的测序结果确认了 C3H/HeJ小鼠的TLR4存在一个丧失功能的突变,即C3H/HeJ小鼠以组氨酸取代了 C3H/HeN的脯氨酸。另外,在使用TLR4拮抗剂TAK-242后,C3H/HeN小鼠的PF程度有所减轻。结论:在这项研究里,我们利用meta-分析的方法鉴定出了四个与SSc中PF状态相关的基因,它们是IRF5、STAT4、CTGF以及IRAK1。动物实验表明TLR4在pSS中PF的发病过程中起到重要的作用。因为IRF5,STAT4,IRAK以及TLR4均是先天免疫反应中的重要分子,本研究的结果表明先天免疫反应参与了自身免疫病相关的PF的发生。