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钩吻素子（koumine）为钩吻中含量最高的一种生物碱单体。本课题组先期研究表明钩吻素子具有高效低毒的抗慢性疼痛和抗类风湿性关节炎作用,提示钩吻素子具有创制新型药物的重大潜能。将钩吻素子制备成口服缓释剂型可顺应长疗程给药的治疗需求,降低服药后血药浓度的波动。本文以微球外观形态、粒径、包封率、载药量、体外释放度等为评价指标,建立制备钩吻素子缓释多孔微球制剂最佳处方和工艺条件;采用影响因素试验和加速试验初步考察钩吻素子缓释多孔微球的稳定性。主要研究内容如下:1钩吻素子缓释多孔微球的制备采用改良的W1/O/W2型乳化-溶剂挥发法制备钩吻素子缓释多孔微球,确定制备钩吻素子缓释多孔微球的最佳条件是:聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly lactic-co-glycolic acid,PLGA）中乳酸和羟基乙酸的比例为50:50,黏度为0.18dL·g-1,浓度为222 mg/mL;钩吻素子投药量为10 mg;致孔剂NH4HCO3浓度为3%;内水相乳化剂为5%聚乙二醇4000（polyethylene glycol-4000,PEG-4000）;外水相聚乙烯醇（polyvinyl alcohol,PVA）浓度为2%;初乳乳化功率为100 W;复乳搅拌速率为1400 r/min。2钩吻素子缓释多孔微球的表征按优化条件制备的钩吻素子缓释多孔微球为白色疏松粉末,分散性良好;差示扫描量热法（differential scanning calorimetry,DSC）和傅立叶变换红外光谱仪（fourier transform infrared spectrometer,FTIR）结果表明,钩吻素子成功包裹在载体材料中而不是吸附在微球表面;扫描电子显微镜（scanning electron microscope,SEM）观察到微球表面和外壳分布着许多细小的孔道,而内部是中空结构;光学显微镜下测定微球平均粒径为31.28±7.78μm;超高压快速分离液相色谱仪（ultra performance liquid chromatography,UPLC）检测微球的包封率为74.19%±0.63%,载药量为3.13%±0.1%,工艺重现性良好。3钩吻素子缓释多孔微球的体外释放钩吻素子缓释多孔微球的体外释放结果显示,0.5 h释放率为23.77%,24 h累积释放率达87.01%,缓释效果良好;钩吻素子缓释多孔微球的体外释药符合Ritger-Pappas方程,可能以扩散机制释药。4钩吻素子缓释多孔微球的初步稳定性考察钩吻素子缓释多孔微球的初步稳定性实验结果表明,微球在光照度4500 Lx、相对湿度75%、室温和4℃等条件下放置10 d,各项指标与0 d比较无明显变化;在40℃和相对湿度90%条件下放置10 d,与0 d比较,微球发生聚集粘连、体外释放度明显改变。钩吻素子缓释多孔微球在30℃,相对湿度75%条件下放置1个月后,微球的外观和体外释放度均发生明显改变。上述结果表明钩吻素子缓释多孔微球在高湿和高温条件下不稳定,提示我们制备的钩吻素子缓释多孔微球应在室温（25℃）以下,密闭、干燥处保存。综上,本文成功建立了钩吻素子缓释多孔微球制剂的制备工艺,工艺重现性良好,为钩吻素子缓释微球的中试制备提供实验依据。制备的钩吻素子缓释多孔微球基本符合制剂质量要求。钩吻素子缓释多孔微球制剂体外释放具有良好的缓释作用,其在24 h内稳定、缓慢、完全释放。初步稳定性实验表明,钩吻素子缓释多孔微球制剂对高湿、高热不稳定,提示本制剂应在室温（25℃）及其以下、密闭、干燥处保存。