2-甲氧基雌二醇（2-Methoxyestradiol,2-ME）是17β-雌二醇在体内的天然代谢产物。大量体内外研究表明，2-ME对包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、宫颈癌等在内的55种实体肿瘤的生长都有抑制作用。目前，其前临床研究主要用于乳腺癌和前列腺癌的治疗。由于2-ME存在水溶性极低，口服有肝首过效应，半衰期短，体内分布广泛和生物利用度低等缺点，临床试验结果不满意，因此急需开发新制剂以满足临床需要。有些研究者将2-ME制成脂质体、纳米混悬剂、亚微乳等静注剂型，纳米晶体、胶囊等口服剂型，但这些均为短效系统给药剂型，难以避免药物的全身分布和较高的给药剂量，本文欲探索2-ME局部药治疗乳腺癌和前列腺癌的可行性。尽管已有研究者将2-ME开发为注射的直径为0.8mm的圆柱形PLGA植入剂，但仅限于体外研究，且注射时需要使用特殊针头，而其体内释药特征、生物相容性及药效学研究未见报道。为了提高患者的顺应性，本文将2-ME制备成高效缓释低毒的可局部皮下注射微球植入剂和水凝胶植入剂两种剂型，分别对两者的体内外释放特性，抗癌效果和生物相容性进行了较为系统的研究，探索局部给药治疗皮下肿瘤的可行性和有效性，为该药有效的临床应用提供参考。目前，尚未见该反面的报道。　　 采用改良的乳化-溶剂萃取法制备2-ME微球，通过单因素考察，以微球的外观、粒径、包封率、体外释放行为筛选出2-ME PLGA微球的最优处方。结果表明所制得微球外观圆整，表面有少许孔洞，DSC分析显示2-ME被包封在微球的内部，微球粒径（55.44±12.21）μm,跨距0.43，包封率（68.81±3.11）％，载药量（8.36±0.38）％，在体外可持续恒定释放长达60天。　　 用物理混合法制备2-ME水凝胶，通过对不同浓度不同型号的水凝胶材料PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物的溶胶-凝胶转变温度测定，选择适合体内外研究使用的浓度为20％（W/V）的PLGA（75/25）-PEGI1000-PLGA（75/25）作为载体，考察其释药行为，结果显示在体外2-ME也可以持续释放达40天；通过对两种植入剂的体外释放模型拟合，说明两者的释放均药物扩散和聚合物材料溶蚀两种机制共同作用的结果，且2-ME微球释放效率较为恒定，而2-ME水凝胶在释放初始阶段速率较慢。聚合物材料崩塌后药物迅速释放。　　 为了阐明2-ME植入剂的体内释放过程，在小鼠皮下注射两种2-ME植入剂，给药后不同时间点对注射部位皮下残留药剂量进行测定。结果表明，两种植入剂释放可达46天以上，释放较平稳。将二者体内释放药量与体外释放过程进行线性拟合，结果显示体内外释放均具有较好的相关性。两种植入剂给药后，血浆中始终检测不到药物，即使剂量增加6倍，组织分布结果仅显示较少的2-ME进入全身，同时密切观察给药期间的小鼠和大鼠的体重及活动状态，并测定血液中白细胞数目，考察2-ME植入剂对其血液的毒性；对大鼠皮下注射含药植入剂28天后的皮肤及皮下肌肉进行组织学检查，考察植入剂的生物相容性。结果表明，植入剂注射后，动物体重持续增加，精神状态良好，无明显的不良反应，在局部注射部位未为出现异常变化，小鼠血液中白细胞数目减少，但处于正常范围之内；组织学检查结果也显示植入剂注射部位未出现剧烈的炎症反应，说明两种植入剂材料的生物相容性良好。　　 以MCF-7乳腺癌和PC-3前列腺癌细胞为对象，考察2-ME植入剂的体外细胞生长抑制作用。结果显示，2-ME微球可持续抑制这两种细胞株的生长，并呈现出一定的剂量和时间依赖性；以S180荷瘤小鼠为模型，考察两种植入剂的抗肿瘤效果。结果表明，在植入剂最低剂量仅为Ⅱ期临床试验剂量的1/54～1/32时就显示出较好的抑瘤作用。在同剂量下，2-ME水凝胶比2-ME微球显示更好的抗癌效果。　　 以上结果表明，本文制备的2-ME可注射微球植入剂和水凝胶植入剂局部给药治疗皮下肿瘤是可行有效的。与系统给药相比，2-ME植入剂避免了如水溶性差，肝首过效应，全身广泛分布和频繁给药等缺点，大大降低给药剂量，而且缓释长效，增加了患者的顺应性，具有较好的生物相容性，对该药临床应用具有重要的参考价值。