对硝基苄醇的合成与工艺开发

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对硝基苄醇是重要的医药基础原料,可用于合成美罗培南关键中间体的原料-氯甲酸对硝基苄脂和丙二酸单对硝基苄脂,以及亚胺培南中间体2-重氮乙酰乙酸对硝基苄脂等。本文综述了对硝基苄醇的合成方法,在此基础上,研究了多条制备对硝基苄醇的工艺路线,并通过比较和优化,最终确定了适合工业化生成对硝基苄醇的工艺路线。
  本合成工艺以对硝基甲苯作为起始原料,通过溴代反应生成对硝基溴苄,然后与乙酸钠发生酯化反应生成乙酸对硝基苯甲酯,最后氢氧化钠溶液催化水解生成对硝基苄醇。在溴代工艺中,对比了高温溴代、单用液溴和液溴-双氧水合用三种方法,液溴-双氧水合用较为优异。确定溴代工艺后通过控制变量,首先对合成对硝基溴苄进行了反应温度,原料配比、引发剂量、水量、水相套用次数进行了研究,确定了最佳合成对硝基溴苄的方案。然后对酯化反应进行了乙酸钠的量、相转移催化剂类型、水相套用次数进行了研究,确定了最佳合成乙酸对硝基苯甲酯的方案。最后对酯水解反应进行了酸/碱法对比、水解体系pH、水解温度进行了研究,确定了最佳水解方案。结合三步优化后的最佳方案,开发出了一条以对硝基甲苯为起始原料的合成对硝基苄醇的工艺路线。
  本文除上述工作外,还做了其他方案的探究。尝试了溴代后,酯化和水解同步反应,结果酯不能反应完全,未能采用;尝试了“一锅法”,即对硝基甲苯溴代后,加入乙酸钠,升温至回流,在酸性条件下水解成醇,此方法收率低,杂质多,难以提纯,未能采用;为了避免接触到对硝基溴苄,最后重结晶,结果产品发黄,难脱色,达不到工业生产要求。以上的研究虽未被采用,但对对硝基苄醇的生产仍有参考意义。
  本论文开发的工艺路线具有原料价格低廉,反应步骤短,操作方便,收率较高,三废少,工艺安全,对设备要求低等优点,符合大规模工业生产要求。
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