蛋白质是所有生命体必不可少的物质基础，它几乎参与了生命活动的每一个过程。蛋白不仅作为酶在体内催化生化反应，而且是生物结构的组成成分，以及对细胞信号传递，免疫反应，细胞周期等起着重要的调控作用。因此，蛋白质体系是生物物理学，分子生物学，生物信息学和药物设计等学科的重要研究对象。开展对蛋白质体系的研究对人类生命与健康具有重大意义。　　蛋白质是由氨基酸组成的线性链，在体内折叠成稳定的天然三维结构。蛋白质主要以天然结构执行其功能，也经常通过自组装或与其它蛋白或核酸(RNA或DNA)形成功能复合物。蛋白质的这些功能复合物结构大多数与其天然结构类似。同时，一些错误折叠的蛋白质在体内极易形成不溶性的聚集结构从而导致构象疾病的产生;这类疾病，例如阿尔茨海默痴呆症，帕金森症等，引起世界广泛关注。然而，蛋白质聚集的机制依然不清楚。　　因此，理解和研究蛋白质不同功能结构及其动力学主要包括以下三个问题。第一，蛋白质分子是如何从一个无规的初始结构折叠成具有特定功能的三维结构的？第二，蛋白质是如何组装成功能集聚结构和不溶性致病集聚结构的？第三，是什么因素调控着蛋白质通过变构在不同功能结构间转变？在本论文中，我们通过研究一些特殊的蛋白质体系的例子，以期对上述问题所隐藏的物理特性有一定的了解。　　研究一:短肽是一种在生物和医学领域有重要功能，在生物材料领域有广泛应用前景的重要分子。短肽主要形成两种典型的二级结构，即α-螺旋和β-片，并通常作为模型体系用于研究淀粉样纤维的形成。EAK16系列短肽就是一类典型的模型体系，因为它具有简单的氨基酸组成，排序和相互作用。为了研究静电相互作用对EAK16形成二级结构选择的调控，以及不同浓度下EAK16的聚集行为，我们采用分子动力学结合中间精度的蛋白质模型对三种离子互补短肽(EAK16-Ⅰ，EAK16-Ⅱ，EAK16-Ⅳ)进行模拟。模拟结果表明，离子互补短肽形成二级结构的倾向性取决于静电能，氢键能和构象熵三者对特定二级结构的贡献总和。通过增强静电相互作用，三种离子互补短肽的β-发夹状结构稳定性都相对得到加强，而α-螺旋结构或无规结构的稳定性则相对被减弱。基于三种离子互补短肽的电荷分布的不同，通过模拟我们观测到，EAK16-Ⅱ最易形成α-螺旋结构，EAK16-Ⅳ最易形成β-发夹结构，而EAK16-Ⅰ最易形成无规结构。另外，我们观测到静电可诱导二级结构转变，这为在形成淀粉样纤维聚集过程中发生的α/β转变提供了物理机理。EAK16-Ⅳ的二聚化模拟结果表明，短肽的浓度影响不同二聚体结构的相对数量。高浓度有利于片状二聚体结构的形成，低浓度有利于发夹状二聚体结构的形成。这表明链间相互作用以及动力学特性均对EAK16-Ⅳ聚集起着重要作用。总之，我们对离子互补短肽折叠和二聚化的模拟结果有助于理解蛋白质折叠，聚集的机制;以及新钠米材料的开发。　　研究二:基于过去三十年来对一系列小蛋白的研究，结果表明蛋白质折叠的基本机制涉及一小部分残基相互作用而形成折叠核，在折叠核形成之后其它结构迅速形成。近年来，多个蛋白的绑定，聚集机制以及是否也存在类似于折叠的关键相互作用受到了广泛的关注。由于二聚化是形成多聚体的基本步骤，我们以SH3域交换二聚化作为模拟对象，应用对称性Go模型模拟，发现在二聚化过程中出现多个中间态。中间态之间的转变协作性表明成核现象存在于中间态转变过程中。通过利用传统Go模型模拟，观测到在限速转变中一小部分残基形成的接触网络总是先形成。这些相关的残基和接触构建成了每一个子单元的折叠核。这些相关残基与SH3单体折叠核的残基相似，而两者的差异则反映了二聚化的特性。为了考察核相关接触的重要性，我们对不同接触进行了突变。结果表明突变核相关接触对二聚化动力学影响非常大，而其它的则非常小。这进一步证明成核现象是蛋白多聚化过程的重要特征之一。　　研究三:分子识别是生命活动的核心。蛋白质对RNA的识别在RNA剪切，基因表达和病毒复制中起着重要的调控作用。p19蛋白是一种通过与小干扰RNA(siRNA)结合而阻断RNA干扰的抑制蛋白。目前依然不清楚是什么因素调控p19具有选择性和柔韧性地识别不同长度的双螺旋siRNA，以及p19的点突变是如何影响其对siRNA绑定亲和力的。我们采用全原子分子动力学模拟方法旨在找到重要残基位点以及突变这些位点所引起的变化，尤其是考察选择性识别和绑定动力学的物理特性。通过MM/PB(GB)SA自由能计算分析，发现野生型和突变型p19-siRNA复合物的绑定自由能的主要区别来源于范德瓦尔斯和静电相互用;我们同时找到了能量贡献较大的残基位点。基于对残基水平的动力学特性和运动互关联分析，发现p19蛋白中的“末端识别”α-螺旋具有很强的柔性并具有识别不同长度siRNA的能力。另外，通过对p19和siRNA绑定动力学的模拟，我们发现p19和siRNA的绑定过程可以分为两个时间相:快速塌缩相和慢速结构重排相。在两个过程中，“末端识别”α-螺旋均调整其结构以便夹住siRNA。基于我们的模拟结果，p19与siRNA的识别可以被看作是构象选择和诱导适合两种机制的耦合，这种识别机制可能是蛋白质和RNA的普遍识别方式。　　总之，通过使用从粗粒化到全原子精度的蛋白质模型，我们研究了介于纳秒和毫秒尺度之间的蛋白质动力学行为。针对一些特殊的蛋白质体系，我们的动力学模拟很好地刻画了蛋白质在这个时间尺度内所发生的物理过程，如二级结构转变，二聚化成核以及识别变构。对这些物理过程的考察表明很可能存在着解释这些动力学过程的普遍机制。我们模拟所观测到的动力学过程弥补了实验手段在时间和空间上所达不到的精度，并和实验精度相衔接，这使得人们可以更全面地理解蛋白质结构，动力学，功能以及它们之间的关系。　　本论文内容安排如下:1、在第一章引言中，对蛋白质折叠，聚集和蛋白质识别RNA的相关背景知识作了简单的综述;2、在第二章中，利用我们发展的中间精度蛋白质模型对离子互补短肽的折叠与二聚化过程进行了计算模拟研究;3、在第三章中，利用简化Go模型详细地考察了SH3域交换双链的折叠特征与以及域交换过程;4、在第四章中，我们以p19-siRNA复合物作为例子考察了蛋白识别RNA的一些特点和机制。5、在第五章中，对论文进行了总结，并对未来工作进行了展望;6、在附录中，详细介绍了本论文所用到的一些计算机模拟研究的方法。