药物的研究与开发是一项耗时耗资均巨的系统工程，合成与筛选活性化合物通常很漫长甚至需要多次反复。在药物研发领域，组合化学与群集筛选作为一整套新颖而富有创造性的有机合成与生物活性筛选评价技术，经过最近十几年的发展，已为各大小制药公司和许多药物化学家所广泛采用。将追求多样性的组合化学与追求定向性的合理药物设计等相结合，就有可能更高效地寻找到较理想的新药。本论文以新药创制为主线，初步探索了组合化学这一新型合成技术与策略的实现方法，选取绿色的Mannich缩合反应，重点讨论了多组分反应及合成计量学的应用。在本实验室业已完成关于药物分子设计和定量构效关系的良好前期研究基础上，将分子电距矢量及原子电距矢量两类矢量型结构描述子扩展应用于定量构性关系与定量构谱关系的研究，分别取得预期结果。本文主要内容和研究结果如下：1. Mannich碱的三组分反应合成。选取三组分缩合Mannich反应体系，在基本一致的反应条件下模拟组合合成，通过变换三种反应底物和/或试剂芳香酮、芳香醛与芳香胺系列，进行多次实验合成大量的结构类似产物(即超小型的化合物库)。引入原子利用效率，结合合成产率对Mannich反应进行综合目标量化，并考察了反应条件、催化剂及试剂结构对反应的影响。合成得到30余个新型的Mannich碱，产率20.14-91.00%，熔点71.6-396.8 oC，原子利用效率94.36%-96.18%。2. 肉桂酸合成试验设计与优化。采用碳酸钾(K2CO3)作催化剂，聚乙二醇-400(PEG-400)作相转移催化剂，对传统Perkin反应合成肉桂酸工艺条件进行改进，并对该反应的实验/条件空间进行系统考察，初步探索合成计量学应用。通过正交、均匀、中心组合试验设计对苯甲醛和乙酐配比、K2CO3的用量、PEG-400的用量、反应温度及反应时间进行优化，将合成产率由40-50%提高到68.69%，收效明显。3. Mannich反应的定量结构与反应性相关(QSRR)研究。对试剂/反应空间进行系统考察，继续合成计量学研究。提出以分子电性距离矢量VMED与分子全息距离矢量VMHD分别用于Mannich反应的生成物即Mannich碱与反应物包括酮、醛及胺的分子结构的表征，对其实验合成产率与产物熔点分别构建定量相关模型，继以留一法交互检验评价模型质量。结果分别<WP=5>良好，如样本集3中合成产率QSRR模型的复相关系数R与交互校验Rcv分别为R=0.9540与Rcv=0.9170，表明以该两类矢量型描述子构建有机合成反应定量相关模型切实可行。4. 酪氨酸蛋白酶抑制剂定量构效关系(QSAR)研究。将分子全息距离矢量VMHD用于的酪氨酸蛋白酶抑制剂苄叉丙二腈类化合物分子结构的表征，藉助主成分回归技术，对其生物活性pIC50构建线性相关模型。结果显示，以此方法所建立的定量模型具有相关性高、稳定性好、预测性较强的优点(复相关系数R、交互校验Rcv与均方根误差RMS 分别为0.9186、0.6528与0.400)。进一步作了逐步回归(SMR)分析VMHD变量之间相互作用，并与多元线性回归(MLR)所建QSAR模型进行了比较。所得结果良好，有利于辅助完成药物活性预测及新药分子设计，为创制新药物提供有用方法和技术。5. 胺与酰胺的定量构谱关系(QSSR)研究。系统地研究了红外光谱振动频率与核磁共振化学位移的规律性。提出以原子电距矢量VAED用于Mannich碱与N,N-二取代芳酰胺分子化学微环境中单个原子的表征，分别构建相应红外振动频率与核磁共振化学位移的定量相关QSSR模型，进行波谱摸拟研究。结果表明，以此方法构建的定量构谱关系(QSSR)模型相当稳定，并具有较好的估计与预测能力。例如，对第一组17个类Mannich碱，共价键C=O红外振动频率定量模型的复相关系数R、交互校验Rcv分别为0.9782、0.9496。可望将VAED推广应用于其它体系诸如有机酸碱或其它谱图诸如紫外、质谱等的波谱模拟和分子模建研究。