论文部分内容阅读
肿瘤是威胁人类生命健康的主要疾病之一,从天然产物中寻找有效的抗肿瘤药物,一直是医药研发领域的热点。五环三萜类天然产物的抗肿瘤作用机制研究已经非常广泛,其中积雪草酸作为一种具有乌苏烷型骨架的五环三萜类化合物,因其广泛的药理活性而备受关注,但因其水溶性差,生物利用度低,从而限制了在临床上的应用。为了更深入地研究积雪草酸类化合物抗肿瘤活性的构效关系,本文以积雪草酸为先导化合物,采用计算机辅助药物设计方法,通过模拟Survivin蛋白和小分子抑制剂的对接,提炼出发挥作用的活性基团,并将其引入到积雪草酸A环,同时对其C-28位进行结构改造,得到了一系列积雪草酸类衍生物,然后通过逆合成分析等方法剔除毒性较大以及合成困难的化合物,最终虚拟筛选出结构新颖和活性突出的12个积雪草酸衍生物,并对合成的化合物进行初步的抗肿瘤活性筛选。以积雪草酸为起始原料,首先用PDC将A环上的三个羟基氧化成羰基,在此基础上与乙二胺和邻苯二胺进行反应,然后对C-28位进行酯（酰胺）化分别得到2,3-并氢化吡嗪环-23-羰基-乌苏烷-12-烯-28-羧酸酯（酰胺）类化合物和2,3-并喹喔啉环-23-羰基-乌苏烷-12-烯-28-羧酸酯类化合物,均未见文献报道,其结构均已通过1H-NMR解析得到确证。本文采用MTT比色法测定化合物的细胞毒活性,选用人肝癌细胞（HepG2）和人胃癌细胞（SGC7901）为靶细胞,以临床药物阿霉素和吉非替尼作为阳性对照物。抗肿瘤活性结果显示,积雪草酸衍生物的活性均优于母体积雪草酸,其中化合物Ⅰ8、Ⅱ4对SGC7901和HepG2两种细胞株表现出较好的抑制作用,化合物Ⅰ8和Ⅱ4对HepG2细胞的抑制率分别是72.80%、65.90%,IC50值分别为4.18μmol/L、6.53μmol/L。化合物Ⅰ8和Ⅱ4对SGC-7901细胞的抑制率是67.60%、59.70%,IC50值是7.96μmol/L、8.13μmol/L。与阿霉素的抗肿瘤活性相当。本文为进一步开展积雪草酸类化合物以及五环三萜类化合物的结构改造研究提供了依据。