【摘 要】
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肿瘤坏死因子受体1相关死亡结构域蛋白(TRADD)是参与各种信号传导途径的细胞内衔接蛋白,例如参与细胞中的抗凋亡信号转导。该蛋白的C-末端死亡结构域(DD)负责结合其他含DD的蛋白质,包括p75神经营养素受体(p75NTR),他们结合后可以引起一系列的下游信号转导,在乳腺癌细胞当中可激活NF-κB信号通路。本研究从蛋白质结构和功能研究角度出发,研究二者如何相互作用,以及二者协同介导细胞抗凋亡途径中
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肿瘤坏死因子受体1相关死亡结构域蛋白(TRADD)是参与各种信号传导途径的细胞内衔接蛋白,例如参与细胞中的抗凋亡信号转导。该蛋白的C-末端死亡结构域(DD)负责结合其他含DD的蛋白质,包括p75神经营养素受体(p75NTR),他们结合后可以引起一系列的下游信号转导,在乳腺癌细胞当中可激活NF-κB信号通路。本研究从蛋白质结构和功能研究角度出发,研究二者如何相互作用,以及二者协同介导细胞抗凋亡途径中的结构机理。本研究采用高分辨率的核磁共振波谱法解析的TRADD DD在水溶液中的三维结构。TRADD DD包含两个超二级结构,一个是全螺旋希腊钥匙模体,另外一个是两个α螺旋两侧的β发夹模体,而在以往报道的任何DD中均没有β发夹模体这种超二级结构,所以TRADD DD结构在所有已知的DD结构中最为独特,同时β发夹模体是TRADD DD折叠成功能性球状结构域所不可或缺的。TRADD DD较强的电荷表面揭示了它的静电相互作用在TRADD DD介导的信号传导中起到关键作用。这种新结构代表了DD超家族中的一个新的分类,为研究同型DD相互作用提供了结构基础。核磁共振波谱法的滴定实验揭示了TRADD DD和p75NTR DD单体之间具有直接弱相互作用,二者之间的部分结合位点位于p75NTR DD同源二聚化的交界面附近。随后我们同样用高分辨率的核磁共振波谱法解析了TRADD DD和p75NTRDD复合物的三维结构,结合面分析显示二者主要相互作用力为静电相互作用。通过等温滴定微量热法测量了复合物的解离常数(Kd)约为3.6微摩尔/升(μM)。最后,通过点突变验证了复合物的相互作用面,并发现TRADD R284、p75NTRK349、p75NTR E379这三个位点为TRADD DD和p75NTR DD相互作用的关键位点。以上结果表明p75NTR在招募TRADD DD时,需要分离其自身形成的同源二聚体,并主要通过静电相互作用与TRADD DD结合,揭示了乳腺癌细胞中p75NTR依赖细胞外的神经生长因子(NGF)激活后,p75NTR-TRADD介导的抗凋亡途径的结构机理。
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