尼莫地平(Nimodipine, NM)是第二代双氢吡啶类钙通道拮抗剂，能选择性扩张脑血管，增加脑血流量，临床上主要用于治疗缺血性脑血管疾患。近来研究表明，NM可改善老年人记忆衰退及预防老年性痴呆。NM口服有明显首过效应，体内生物利用度低，致使脑内浓度低且变异大，影响临床效果。改变NM的给药途径是提高其脑内浓度、增强治疗作用的一个选择。鼻腔给药是近年来研究得最多的给药途径之一，不仅具有药物吸收迅速，无首过效应，给药方便等优点，而且还具有向脑内递药的特性，因而有望提高NM的脑内药浓，增强对老年性痴呆的防治效果。本课题主要是考察NM鼻腔给药后大鼠体内的分布，以证实鼻腔给药可改善NM体内生物利用度，并且药物可经鼻粘膜直接转运入脑；探讨不同剂型对增加药物脑内转运量的影响，为开发有效的鼻用制剂奠定理论基础。 以大鼠为实验动物，首先建立了鼻腔给药的动物模型以及脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)、脑组织样本的采集方法。 建立了大鼠血浆、脑组织和CSF中NM浓度测定的HPLC法，3种体内样品的线性范围分别为20～1000ng／ml、25～3500ng／g和15～150ng／ml，最低检测浓度为15ng／ml，在低中高三个浓度水平的方法回收率为98.71～103.86％，天内精密度＜6％，天间精密度＜5％。血浆和脑组织样品中NM的萃取回收率均＞80％。本法专一性好，符合生物样品分析要求，可用于NM血中和脑内药动学的研究。 以乙醇—PEG400—水(4∶3∶3)的混合溶剂配制NM溶液，分别经大鼠鼻腔、静注、灌胃给药，测定体内药浓变化。NM口服后血中绝对生物利用度仅为1.17％，鼻腔给药达67.22％。静注后各脑组织中药浓相近。鼻腔给药后嗅球中的药浓较其它脑组织高，AUC为静注的1.39倍，各脑组织与血浆AUC的比值均显著高于静注。这些结果均表明NM鼻腔给药后相对口服可提高其体内生物利用度，且一部分药物可经鼻腔直接转运入脑。 以Carbopol 934P作为亲水凝胶材料，制备了NM混悬型凝胶剂，通过溶解度研究、体外释放实验以及在体蟾蜍纤毛毒性试验，筛选出含MβCD的处方较佳，其外观均匀细腻，pH在6.5～7.5范围内，物理稳定，药物在凝胶基质中含量均匀，大鼠体内吸收呈现一定的缓释作用。 选择两种非离子表面活性剂eremophor RH一40和L刁brasol制备o/W微乳，采用滴定法绘制相图，结果IpM/Cremophor RH一40/ethanol/W ater，1944/Cremophor RH一40/ethanol/W ater和Maisine/Labrasol瓜anscutol/W ater三种体系可成微乳，且在Klll=3:l时微乳区面积大，增溶油量多。以此制备含药微乳，通过考察微乳的粒径分布，对NM的增溶能力、鼻纤毛毒性以及大鼠体内吸收，筛选出1944微乳最佳，其平均粒径为30.3巧.3nm，对NM的最大溶解达6.45mg/ml，无纤毛毒性，药一时曲线平稳。 以分子量5000的MePEG为起始剂，di一丙交醋为单体，经开环聚合成PLA一PEG嵌段共聚物，采用相分离一透析法制备载NM的PLA一PEG纳米粒并进行质量考察。纳米粒平均粒径为53.3lun，Zeta电位为一6.slmv，载药量和包封率分别为5.16%和9.89%。以1%的蔗糖作支架剂，冻干后纳米粒的外观和再分散性均良好，体外释放无突释现象。大鼠体内吸收较慢，可维持恒定血药浓度10h。 采用脑组织匀浆法考察大鼠鼻腔给予凝胶剂、微乳、纳米粒对NM脑内浓度的影响，以AUCbrain/AUqlasm:和直接转运百分率作为评价指标，大脑作为评价部位进行排序。结果纳米粒直接转运到脑的百分率最高，其次是凝胶剂和微乳，溶液剂最差。此研究结果对于作用于脑部但又难以透过BBB的多肤、蛋白类药物尤其重要。各制剂鼻腔给药后，脑部药浓分布大致如下:嗅球>嗅区>小脑>大脑。由此可初步推测NM鼻腔给药后的转运路径。 采用流量计测定法观察鼻腔、静注、灌胃给予NM溶液对正常麻醉犬脑血流动力学的影响，应用MFLab功能学科实验软件包进行监测和数据分析。鼻.腔、静注给药后脑血流明显增加，而灌胃变异大，给药前后无统计差异。3种途径给药后脑血流平均增长率分别为28.0%，26.41%和8.49%。静注后起效最快(平均2.2min)，鼻腔给药后起效稍慢于静注(平均5.lmin)，但平均作用持续时间最长。鼻腔给药有望成为静注的替代途径。 制备载荧光标记物花的Pl公气一PEG纳米粒，采用荧光显微镜观察大鼠鼻腔给药后纳米粒在鼻腔中的分布。结果显示:纳米粒主要以细胞吞噬作用穿过粘膜上皮，其吸收非常迅速，给药后smin己出现在嗅球区。嗅粘膜荧光强度强于呼吸部粘膜。这些结果表明纳米粒更易经嗅粘膜吸收，其在鼻腔中的转运途径为嗅上皮通路。