吗啡等阿片类的镇痛药物能有效地缓解疼痛,但长期使用其镇痛作用会出现耐受现象。内吗啡肽-2(EM-2)作为一种μ-阿片受体的选择性激动剂,已经得到了广泛的研究。1985年,通过使用抗FMRF-NH2的血清在牛脑中首次发现了NPFF,并发现它具有调节吗啡痛觉的作用。随后,克隆出了NPFF的两种G蛋白藕联的受体,即NPFF1和NPFF2受体。目前已发现NPFF及其相关肽能介导多种生理活性,包括痛觉调节、阿片依赖和耐受的调节、心血管系统调节、体温调节、胃肠道调节、摄食、学习和记忆、内分泌调节等等。其中,发现NPFF对阿片类药物吗啡产生的耐受具有调节作用。基于以上的研究结果,我们设计了一系列μ-阿片系统和NPFF系统的全新杂合肽：YPFFLFQPQRFa (EN-11)、YPFFQPQRFa (EN-9)、YPFFMRFa (EFM-7)和YPFFRFa (EFF-6)。我们通过固相多肽合成的方法合成了这些杂合肽,并研究它们在小鼠侧脑室中注射后的镇痛作用以及长期注射过程中所引起的耐受作用。我们的研究结果表明：1)侧脑室注射EN-9 (5-30nmol)产生了剂量依赖的且比EM-2持续时间更长的镇痛作用,而且在连续六天高剂量(60nmol)注射时不产生耐受作用；2)侧脑室注射EFM-7和EFF-6 (5-30nmol)也能产生剂量依赖的且比EM-2持续时间更长的镇痛作用,但在连续六天高剂量(60nmol)注射时出现耐受现象；3)EN-11在痛觉调节中表现出NPFF样的抗阿片作用。总之,我们发现了全新构建的杂合肽EN-9,能够产生无耐受的镇痛作用,因此它有望发展为一种有效的低耐受镇痛药物。