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目的脓毒症肌病不仅在急性期加重呼吸功能障碍,在患者慢性期甚至出院后数年都会影响到正常生活工作,是一项严重疾病负担。自噬是一种抵抗微生物入侵的天然免疫防御机制,已证实对心脏、肺、肝脏、肾脏和免疫系统起保护作用。然而,自噬是否参与到脓毒症肌病的发生发展,有待研究。本研究拟在大鼠脓毒症模型中探究自噬在脓毒症肌病中的作用。方法取在健康成年雄性Sprague–Dawley(SD)大鼠170,分为三个部分,探索盲肠结扎穿刺模型(Cecal ligation and puncture,CLP)24h内自噬相关蛋白(LC3 II、p62)、异质化受体(α7-nAChR、γ-nAChR)、肌肉功能变化(复合肌动作电位,compound muscle action potential,CMAP);使用雷帕霉素(Rapamycin,Rapa)或三甲基腺嘌呤(3-MA)干预自噬,观察其对脓毒症急性期内异质化受体及神经肌肉功能的影响;使用雷帕霉素(Rapamycin,Rapa)或三甲基腺嘌呤(3-MA)干预自噬,观察其对脓毒症慢性期生存率及神经肌肉功能的影响。采用CLP建立脓毒症模型,采用开腹盲肠探查术建立假手术模型。各组分别在建模后相应时间点行生物化学、组织学、功能学、生存率分析。采用HE染色行组织学分析各组大鼠肺、脾、小肠;采用ELISA分析血清CRP;采用多重液相蛋白定量技术(cytometricbead array,CBA)分析血清及肌肉组织白细胞介素-6(IL-6);取血液及胫前肌样本行细菌培养,计数细菌负荷量;采用Western blot法检测胫前肌中LC3 II,p62,NRG-1,α7-nAChR和γ-nAChR的表达量;采用免疫荧光双标法测定胫前肌中α7-nAChR和γ-nAChR的分布与表达量;采用肌电图测量测量胫前肌CMAP,并测量振幅(Amplitude)、潜伏期(Latency period)、持续时间,计算神经传导速度(nerve conduction velocity,NCV);采用生存分析法,描绘假手术组与脓毒症组生存曲线。结果第一部分,胫前肌CMAP,CLP-24h组波幅相较Sham组降低20%以上;胫前肌LC3 II,CLP各组显著高于Sham组(P<0.05);胫前肌p62,CLP-4h显著低于Sham组(P<0.05),CLP-16h、CLP-24h组显著高于Sham组(P<0.05);胫前肌NRG-1,CLP-8h组显著高于Sham组(P<0.05),CLP-24h组显著低于Sham组(P<0.05);胫前肌α7-nAChR和γ-nAChR,CLP-16h、CLP-24h组显著高于Sham组(P<0.05),且有持续增高趋势。第二部分,血清细菌负荷,CLP各组显著高于Sham组(P<0.05),CLP-Rapa组显著低于CLP-DMSO组及CLP-3MA组(P<0.05);胫前肌CMAP,相比CLP-DMSO组,CLP-Rapa组潜伏期、振幅和神经传导速度都有所改善(P<0.05),而CLP-3MA组显著恶化(P<0.05);相比CLPDMSO组,CLP-Rapa组NRG-1显著增高,α7-nAChR和γ-nAChR显著降低,CLP-3MA组相反(P<0.05)。第三部分,相比CLP-DMSO组,CLP-Rapa组7天生存率显著升高,CLP-3MA组显著降低(P<0.05);胫前肌CMAP,相比CLP-DMSO组,CLP-Rapa组潜伏期、持续时间、振幅和神经传导速度都有所改善(P<0.05)。结论CLP建模24h内,自噬出现失代偿,NRG-1表达降低,α7-nAChR和γ-nAChR持续增高,伴随肌肉功能障碍出现。CLP建模后使用雷帕霉素,可增强自噬,并通过非炎症通路,提高NRG-1的表达,减少异质化受体的表达,改善神经肌肉功能。调控自噬对脓毒症急性期(24h)及慢性期(7d)的肌肉功能均有影响,并可显著提高7天生存率。