生物降解型缓释微球作为一种新型的递药系统在近十年中一直研究的热点,缓释微球通过调控药物的释放速率和释放时间实现长效治疗的目的,减少患者的服药次数,减轻药物对肠胃的刺激,降低药物自身的毒性和不良反应,而且能保护药物不受体内酶等因索的影响,提高疗效。聚乙丙交酯(PLGA)是日前最主要的缓释微球基体材料,但PLGA的疏水性一定程度上限制了可以被包覆的药物的种类以及药物的释放。本课题选择在PLGA分子链上接枝亲水性聚乙二醇单甲醚(mPEG)链断,合成两亲性的PLGA-mPEG嵌段共聚物,以此为包覆材料通过乳化溶剂挥发法制备了一系列载药微球,研究优化了微球制备参数以及微球的体外降解释药行为,并评价了缓释微球治疗慢性皮炎的可行性。本论文主要研究内容和实验结论如下：(1)采用本体开环聚合法合成带一个末端羟基的线性PLGA-mPEG嵌段共聚物,反应为丙交酯和乙交酯在引发剂mPEG及催化剂辛酸亚锡(Sn(Oct)2)存在下通过配位-插入机理实现的开环聚合反应。通过调节聚乙二醇单甲醚、丙交酯、乙交酯三者的投料比设计合成了一系列不同分子量以及LA/GA嵌段比例的线性PLGA-mPEG嵌段共聚物。采用红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、凝胶渗透色谱分析了这类共聚物的分子结构、嵌段摩尔比例、分子量及其分布,测试结果显示产物LA/GA比例与理论值误差基本不超过5%,分子量与理论值误差不超过5.3%。(2)以线性嵌段共聚物PLGA-mPEG为基体,采用单乳法和复乳法分别制备包覆油溶性药物和水溶性药物的PLGA-mPEG载药微球。通过显微镜观测微球的成型过程,发现单乳法制备的微球浑圆厚实,表面光滑,破裂比例极低。乳化剂浓度越高,乳化速率越快,微球药物包封率越低,平均粒径越小,突释越严重,释药速率越快。复乳法制备微球,内水相比例是影响微球形貌的关键因素。实验发现250mgPLGA-mPEG包裹0.1ml药物水溶液(内水相,药物浓度为100mg/ml)时,成型后的微球形貌最好,破裂率为4.33%,药物包封率为67.74±1.87%。随着内水相增多(0.2ml,0.4ml),微球的破裂率升高(46.67%,60.33%),药物包封率降低(32.66±3.21%,25.43±2.04%)。内水相比例升高同样造成造成微球表现出更严重的前期突释,更快的释放速率。(3)以不同分子量及LA/GA摩尔比的PLGA-mPEG为基体,采用单乳法制备载咪唑斯汀微球。采用称重法、凝胶渗透色谱法、环境扫描电镜分析了微球体外降解过程中质量、分子量、分子量分布指数的变化以及微球形貌结构的变化。通过体外降解实验发现单乳法制备的微球由于其实心结构,表现为由表层逐步向整体的逐层降解侵蚀行为。PLGA-mPEG分子量越小,微球侵蚀剥落速率越快,微球平均粒径下降速率、质量损失速率越快。不同分子量的PLGA-mPEG微球在降解前期,分子量下降速率无明显差异,降解中后期大分子量的PLGA-mPEG分子量下降速率略快。咪唑斯汀微球释药速率主要受微球降解侵蚀速率控制,PLGA-mPEG分子量越小,微球释药速率越快。PLGA-mPEG分子中LA/GA摩尔比越小,微球降解侵蚀速率越快,微球释药速率越快。(4)以三种不同分子量的水溶性药物-万古霉素、溶菌酶、牛血清白蛋白为模拟药物,采用复乳法分别包覆于不同分子量及LA/GA摩尔比的PLGA-mPEG微球中,研究了PLGA-mPEG分子量、LA/GA摩尔比及药物分子量对复乳微球降解释药行为的影响。微球在降解过程中表现为整体侵蚀崩解,相同分子量的PLGA-mPEG复乳微球较单乳微球降解速率更快,PLGA-mPEG分子量越小,复乳微球侵蚀速率越快。小分子药物万古霉素的释放主要受自身扩散控制,与微球基体降解速率无明显关系,释药速率较溶菌酶、牛血清白蛋白更快。大分子药物溶菌酶和牛血清白蛋白的释放行为呈现典型的三相释放,释药速率主要受微球基体的侵蚀速率影响。PLGA(9.5)-mPEG(5)微球降解侵蚀速率最快,对溶菌酶和牛血清白蛋白的释放速率最快。PLGA(19.9)-mPEG(5)微球较PLGA(31.6)-mPEG(5)微球表现出更快的质量下降速率,但两者之间的降解差异不足以在微球形貌侵蚀速率上体现差异,对溶菌酶和牛血清白蛋白的释放速率较为相似。PLGA-mPEG分子中LA/GA摩尔比越小,微球降解速率越快,微球对BSA释药速率越快。(5)将水溶性荧光药物应用于微球释药机理方面的研究。小分子药物荧光素钠微球在释药过程中微球表面一直能观察到荧光,随着药物逐渐释放,荧光减弱,吻合我们提出的小分子药物的释放主要依靠自身溶解扩散的释药机制。大分子药物异硫氰酸荧光素标记的牛血清白蛋白微球在突释后,微球表面无明显荧光现象,在微球表面发生明显侵蚀后,再次观察到荧光,此后随着药物逐渐释放,荧光减弱,吻合我们提出的大分子药物释放主要依靠微球基体结构降解侵蚀的释药机制。(6)MTT实验和急性毒性实验证明PLGA-mPEG微球不具有明显的细胞毒性。以咪唑斯汀为治疗药物制备载药微球治疗特应性皮炎,咪唑斯汀微球药物包封率高达92.44±5.04%,载药量为4.240±0.231%,微球粒径主要集中在2-10μm,体外释药持续两周左右。我们对患病小鼠尾静脉一次性注射咪唑斯汀微球进行治疗,与每日接受咪唑斯汀注射治疗的老鼠进行对比,通过小鼠耳肿胀、皮炎指数、耳组织病理切片,血清总免疫球蛋白E(IgE)的检测分析,两种治疗方法对皮炎症状的缓解都起到了明显的效果,疗效非常相近,说明缓释微球应用于慢性皮肤病的治疗具备一定的可行性。