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帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种以运动障碍为主要临床表现的慢性神经变性疾病,严重影响患者的生活质量。PD常见于中老年人,在老年人群中的患病率随着年龄增加而增长,伴随着我国老龄化的进程,现已成为影响老年人健康的主要疾病。迄今,PD的病因和发病机理仍尚未完全阐明；此外,目前应用于临床的治疗药物仅能控制症状而不能延缓疾病进展。因此,阐明PD的发病机制,筛选潜在的药理学干预靶点进而研发更好的抗PD药物是当前PD研究的主要内容之一。研究显示过氧化物酶体增殖物激活受体β(也叫δ)(peroxisome proliferator-activated receptor, PPARβ/δ)激动剂在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)诱导的PD小鼠中具有神经保护作用；然而,其潜在的机制不清楚。近年来,越来越多的研究表明内质网应激在鱼藤酮诱导的多巴胺能神经元损伤中发挥重要的作用；同时,研究显示肌醇需要酶1α(Inositol-requiring enzyme-la, IREla)的激活是内质网应激的充要条件。本研究第一部分,通过侧脑室微量渗透泵持续给予PPARβ/δ高度选择性的激动剂GW501516,研究GW501516对鱼藤酮诱导的PD大鼠多巴胺能神经元降解和行为学障碍的影响,同时探讨其对中脑部位内质网应激活化的IRE1α凋亡通路的影响。采用僵持实验和旷场实验测试木僵症状和自发活动。采用高效液相色谱法检测纹状体部位多巴胺水平及其代谢产物的水平。采用Western blotting法和免疫组化进行分析多巴胺神经元的降解情况.采用实时定量逆转录聚合酶链反应(Real-Time reverse transcription-polymerase chain reaction,Real-Time RT-PCR)和Western blotting法检测内质网应激标志分子表达水平。采用TUNEL法和免疫组化法检测内质网应激介导的中脑部位多巴胺能神经元的凋亡。我们的研究结果表明,GW501516不但可以改善PD大鼠的僵持症状和增加自发活动,而且能够部分逆转鱼藤酮诱导的多巴胺能神经元的缺失；同时,GW501516能够抑制内质网应激分子IRE1α和半胱天冬酶-12(Caspase-12)的表达水平。此外,GW501516还能够抑制IRE1α-Caspase-12介导的神经元凋亡。总之,GW501516不但能够减轻鱼藤酮诱导的PD大鼠的生化和病理改变而且能够改善PD大鼠的行为学障碍。更为重要的是,我们研究结果显示抑制IRE1α-Caspase-12介导的内质网应激信号通路很有可能是PPARβ/δ激动剂在PD大鼠中神经保护作用的潜在机制。由于潜在的PPARβ/δ激活作用,作为一种独特的血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂,替米沙坦得到了越来越多的关注。近来,有研究表明替米沙坦在MPTP诱导的PD小鼠中显示出神经保护作用,但是其潜在的机制尚未完全阐明。本研究的第二部分,我们将研究内质网应激活化的IRE1α凋亡通路是否参与替米沙坦在鱼藤酮诱导的PD大鼠中的神经保护作用,并探讨替米沙坦的PPARβ/δ激活潜能是否可能参与了其在PD大鼠中的神经保护作用。采用僵持实验检测PD大鼠的木僵症状,采用高效液相色谱法检测纹状体部位多巴胺含量,采用免疫组织化学染色法检测α-突触核蛋白的表达。采用Western blotting法检测IRE1α、 TNF受体相关因子2(TRAF2)、Caspases-12、PPAR-β的表达。TUNEL和免疫组化法检测中脑部位神经元凋亡。我们的研究结果表明,替米沙坦可以改善PD大鼠的僵持症状,减轻纹状体部位多巴胺的缺失以及黑质致密部位α-突触核蛋白的蓄积；而且,替米沙坦减少内质网应激介导的细胞凋亡。此外,替米沙坦抑制IRE1α-TRAF2-Caspase-12凋亡信号通路。同时,替米沙坦激活PPARβ/δ,暗示替米沙坦的PPAR-β的激活潜能很有可能或部分参与了神经保护作用。总之,我们的研究结果表明,抑制内质网应激活化的IRE1α-TRAF2-Caspase-12凋亡途径参与了替米沙坦在鱼藤酮诱导的PD大鼠中的神经保护作用。