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为改善肿瘤化疗药物缺乏靶向性、毒副作用大的缺点,课题选用具有良好生物安全性的脂质体作为药物载体,结合磁性纳米材料及金纳米材料的特性,构建了金纳米壳修饰的磁性温敏脂质体(DOX-TSMLs-AuNSs-PEG)给药系统,并对其治疗及诊断能力进行了研究,主要内容包括:1、DOX-TSMLs-AuNSs-PEG的制备及表征。实验采用化学共沉淀法制备水溶性、小粒径磁性纳米粒子(MNPs)并对其进行表征;以逆向蒸发法制备包裹MNPs及模型药物盐酸阿霉素(DOX?HCl)的磁性温敏脂质体(DOX-TSMLs),然后在DOX-TSMLs的表面包裹金纳米壳(AuNSs)并使用SH-PEG2000对其进行修饰,最终构建出目标给药系统DOX-TSMLs-AuNSs-PEG。采用共沉淀法制备的MNPs表现出良好的水溶性、分散性及超顺磁性,为粒径在12~15 nm的球形纳米粒子。脂质体进行处方优化后最终制备出的DOX-TSMLs-AuNSs-PEG粒径大小为208.3±1.3 nm,呈现较均一的球状形态,MNPs包裹在脂质体的内部,AuNSs包覆在脂质体的外表面,DOX包封率为51.4±0.6%,Fe浓度为7.5 mM,具有较强的磁响应性。DOX-TSMLs-AuNSs-PEG在射频RF作用下具有较好的产热性能,体外药物释放结果显示,DOX-TSMLs-AuNSs-PEG在生理状态下具有良好的稳定性,射频(RF)作用10 min后,其累计释放量即可达到近65%,表现出显著的射频控释性能。体外磁共振成像(MRI)和X射线(X-ray)成像结果显示,DOX-TSMLs-AuNSs-PEG可使T2场MRI信号显著降低,CT信号显著增强,具有较好的体外双成像能力。2、DOX-TSMLs-AuNSs-PEG的体外抗肿瘤活性研究。以人肝癌细胞HepG2为细胞模型,对DOX-TSMLs-AuNSs-PEG进行细胞学研究,结果显示脂质体药物转运系统具有较高的安全性,对HepG2细胞几乎无毒性作用;DOX-TSMLs-AuNSs-PEG在2 h内即可转运进入细胞,当给予外加磁场时,脂质体能够更显著的在细胞内分布,RF作用下药物快速释放到达细胞核产生杀伤作用,诱导细胞凋亡。外加磁场、RF热疗与DOX化疗作用相结合对HepG2细胞的增殖产生显著的抑制作用。3、DOX-TSMLs-AuNSs-PEG的体内抗肿瘤活性研究。以S180荷瘤小鼠为动物模型,考察了DOX-TSMLs-AuNSs-PEG在小鼠体内的药物代谢动力学,组织分布特征及对小鼠肿瘤生长抑制的药效学作用。药物代谢动力学结果显示,DOX包裹在脂质体内部之后其在小鼠体内停留的时间延长,消除速度减慢,具有一定的缓释效果;组织分布结果显示DOX-TSMLs-AuNSs-PEG可有效降低DOX在心脏及肾脏中的分布,增加在肿瘤部位的聚集,外加磁场作用下其在肿瘤部位的分布更为明显,显示出良好的磁靶向性;药效学结果表明,DOX-TSMLs-AuNSs-PEG在外加磁场与射频RF作用下能够显著抑制肿瘤的生长速度,并对小鼠正常组织器官无明显损伤,有效地降低了单用DOX时的心、肾毒性,提高了药物的治疗指数。体内MR和X-ray成像结果显示,DOX-TSMLs-AuNSs-PEG具有良好的MR/X-ray成像性能,有望应用于肿瘤的诊断。综合以上研究结果,本实验成功构建出一种安全有效可控释的肿瘤靶向治疗与诊断一体的给药系统。为探索新型抗肿瘤给药系统提供了参考。