基于蛋白质分子水平研究提出的Tau蛋白病(Tauopathies)这一概念，是以Tau蛋白在脑中的异常沉积为特征的一系列神经变性疾病的统称，包括阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)，慢性创伤性脑病，皮质基底节变性和皮克病等。而AD是最为常见的Tau蛋白病，其主要病理特征为Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结(Neurofibrillary tangles，NFTs)。尽管目前Tau蛋白参与AD神经变性的潜在机制尚不清楚，但已有多项研究表明降低Tau蛋白总体水平、阻止其过度磷酸化和积聚，可能对AD具有防治作用。有趣的是，除了Tau蛋白的过度磷酸化外，越来越多的证据表明氧化应激是Tau蛋白病的另一病理特征，健康老年人大脑中的进行性铁蓄积和AD患者脑中铁含量的异常升高已经被确定为引起氧化应激的重要原因。通过Fenton反应，铁超载可以产生过多的自由基，攻击DNA、蛋白质和脂质膜，从而破坏细胞功能，导致神经元死亡。特别是，铁可以和Tau蛋白结合并引发其过度磷酸化，最终导致NFTs的形成。因此，降低铁和Tau蛋白相互作用过程中的氧化还原活性，或可直接减少神经元的死亡，是治疗Tau蛋白病(包括AD)的潜在疗法。
　　α-硫辛酸(α-Lipoicacid,LA)是一种天然存在的、具有抗氧化剂和铁螯合剂性质的辅酶因子。既往的研究证实，LA可以稳定AD患者的认知功能，且动物实验结果证明其具有抗淀粉样蛋白的特性。然而，作用机制尚不明确。尤其是LA对Tau病理和神经元损伤的作用未见报导。因此，本研究利用Tau病理模型小鼠P301S，以腹腔注射的方法，给予不同浓度的LA(3mg/kg和10mg/kg)处理10周，并采用行为学、形态学和分子生物学等手段，探讨LA对Tau病理的药效作用及分子机制。研究结果显示:①与野生型小鼠相比，P301S小鼠脑内存在铁超载现象，LA处理在不影响P301S小鼠脑内和血清中铁含量的情况下，改变了铁在脑内的分布(小鼠海马和皮层区的铁沉积显著减少)，这一改变涉及的机制包括转铁蛋白受体(Transferrin receptor, TFR)表达量的减少和膜铁转运蛋白(Ferroportin 1，Fpnl)表达量的增加。②高剂量LA处理可显著降低ROS的水平，促进SOD、谷胱甘肽过氧化物酶4(Glutathione peroxidase 4，GPx4)和胱氨酸-谷氨酸逆向转运蛋白(Cystine-glutamate antiporter, xCT)等抗氧化酶的表达，并提升SOD1的活性，降低P301S小鼠脑内的钙含量，从而显著改善P301S小鼠脑内的氧化应激状态。同时，高剂量LA处理亦可通过降低P301S小鼠脑内GFAP、肿瘤坏死因子α(Tumornecrosisfactorα，TNFa)和白介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)的表达，抑制P301S小鼠脑内的炎症反应。③高剂量LA可通过抑制p-P38、calpainl、p-CDK5和P25的表达，上调p-GSK3β(Ser9)和PP2A的表达，抑制AD相关位点Ser202、Ser396、Ser404、Ser416和Thr181的Tau蛋白过度磷酸化。④高剂量的LA主要通过caspase依赖的方式抑制突触和神经元的丢失，但对小鼠脑内的自噬相关蛋白没有显著影响。⑤Morris水迷宫(Morris water maze，MWM)、旷场实验(Open field test，OFT)和新物体识别实验(Novel object recognition test，NOR)三种行为学测试结果显示，LA可以有效改善P301S小鼠的学习与空间认知能力，并具有缓解焦虑行为的潜在功能。
　　综上所述，LA可通过改善P301S小鼠大脑相关区域的铁分布，缓解线粒体功能障碍和钙超载，抑制calpain1的活性，从而调控多种Tau蛋白磷酸化相关激酶和磷酸酶的活性，有效地抑制多个AD相关位点的Tau蛋白异常磷酸化，减缓Tau病理介导的神经退行性病变，进而改善P301S转基因小鼠的学习与认知能力。值得注意的是，LA可以有效地抑制Tau引起的铁超载，脂质过氧化和炎症，而上述三项均为铁死亡的重要指标，提示铁死亡可能参与Tau病理介导的神经变性。这些结果为LA应用于Tau病理(包括AD)的防治提供了有力证据。