蛋白质的球形结构域与另一蛋白质的线状肽链之间发生的相互作用被称为蛋白质-肽相互作用。该相互作用广泛存在于生物体内,在信号传导、细胞凋亡、免疫系统以及其他许多生命过程中扮演着重要角色。相互作用中的蛋白质也因此成为药物设计的重要靶标。本论文在已有研究的基础上,通过分子动力学模拟和能量计算的方式,对蛋白质-肽识别过程中长期被人们所忽视的肽链的柔性问题进行了系统调研,并对其中一组蛋白质-肽复合物的结构和能量进行了细致研究,从分子层面上解释了复合物之间亲和力不同的原因,为肽链配体设计提供了理论指导。1.对蛋白质-肽识别过程中肽链柔性的研究。为了系统地调研和定量地表征肽链的柔性在蛋白质-肽识别过程中的重要性,我们从PDB数据库中选取了20个不同的蛋白质-肽复合物,对复合物及其自由状态下的肽链进行分子动力学模拟和能量计算。结果表明：在蛋白质-肽识别过程中,肽链的构型熵惩罚大于自身的变构能而成为间接读出能的主要内容,这与传统的生物分子识别过程中间接读出能主要来源于变构能不同；其中,有15个复合物中肽链的构型熵惩罚高于直接读出能绝对值的一半以上,这表明熵效应对蛋白质-肽识别过程的影响不可忽略,证明了肽链的柔性在蛋白质-肽识别过程中的重要性；肽链构型熵惩罚与直接读出能之间存在中等程度的负相关,表明肽链构型熵惩罚的大小并不等同于熵效应的大小。此外,对肽链构型熵惩罚影响因素的讨论,对残基平均熵惩罚与肽链二级结构之间关系的研究,对肽链的柔性与肽链二级结构和氢键之间关系的研究以及对自由状态下肽链柔性的氨基酸倾向的统计研究,都为深入了解蛋白质-肽识别过程中肽链的柔性问题提供了理论依据。2.对EHD1 EH domain与多条肽链相互作用的分子动力学模拟。在肽链柔性问题的调研过程中,EHD1 EH domain与分别含有NPF、DPF和GPF模体的三条肽链之间形成的三个复合物,由于其序列和结构十分相似但亲和力相差较大而引起了我们的关注。为了研究三者亲和力差异的具体原因,我们对3个复合物进行了分子动力学模拟、MM/GBSA计算和残基能量分解分析,并结合FoldX丙氨酸扫描实验确定了三个复合物中肽链上的热点残基,从结构和能量两个角度阐明了亲和力不同的原因,为肽链配体设计提供了有用信息。研究结果表明：范德华相互作用是引起三个复合物亲和力差异的主要原因；肽链中模体残基对复合物结合自由能的贡献远远大于侧面残基；肽链中的侧面残基与蛋白质之间的分子间氢键是提高侧面残基与蛋白质之间范德华相互作用的结构基础。因此,范德华相互作用和侧面残基的分子间氢键的形成能力成为EHD1 EH domain肽链配体设计的重要考虑因素。