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氟苯尼考作为一种优质的广谱类抗生素,为氯霉素的第三代产品,主要用于动物治疗与保健,具有抗菌谱广、吸收快、体内分布广、半衰期长等特点,是治疗伤寒杆菌、沙门杆菌等致敏菌引起的各种重症感染的首选药物。但是,氟苯尼考在水中溶解度小,体内溶出速度慢,大大制约了其在制剂和临床使用中的发展。本实验采用溶液搅拌法与喷雾干燥法联用的方法制备水溶性好、溶出速度快、粉质性状优良且稳定的氟苯尼考-β-环糊精包合物喷干粉剂,以提高药物的溶解度和生物利用度,并对粉剂进行理化性质表征和药代动力学研究,主要研究内容为:
一、对包合体系工艺进行单因素筛选和正交优化,确定了对包合作用产生影响最大的四个因素为:主客体摩尔比、环糊精浓度、搅拌时间、搅拌温度。采用L9(34)正交实验表对四个因素进行综合筛选,最后得到最优工艺条件为:主客体摩尔比为2:1,β-环糊浓度为25%,搅拌时间为3h,搅拌温度为40℃。对包合物溶液采用喷雾干燥的方法制得氟苯尼考喷干粉剂,参照2015版兽药典制定粉剂的质量评价体系,对喷雾干燥过程中的进风温度、风机频率、风机频率等参数进行筛选,最后得到最优参数为进风温度为130℃,风机频率为40Hz,进料速度为18mL/min。
二、对氟苯尼考喷干粉剂进行理化性质表征研究,证明氟苯尼考是以无定形状态分布于β-环糊精的空腔内;相溶解度表明氟苯尼考与β-环糊精以1:1的化学剂量比形成包合物;含量检测表明此制备工艺不会使药物变质;溶解度结果表明氟苯尼考溶解度较原料药提高9.52倍;喷干粉剂显著加快药物溶出速度及溶出总量;影响因素试验结果表明本实验所得粉剂可耐高温与强光照,易吸湿应注意干燥、密封;加速试验表明此方法所得粉剂性状稳定,可长期保存。
三、以成年SD大鼠进行药代动力学实验,选用市售较好的氟苯尼考粉剂作为对照组,结果表明本实验所得粉剂可使氟苯尼考血药浓度显著升高,半衰期延长,体内的生物利用度比市售剂型提高了2.5倍。
一、对包合体系工艺进行单因素筛选和正交优化,确定了对包合作用产生影响最大的四个因素为:主客体摩尔比、环糊精浓度、搅拌时间、搅拌温度。采用L9(34)正交实验表对四个因素进行综合筛选,最后得到最优工艺条件为:主客体摩尔比为2:1,β-环糊浓度为25%,搅拌时间为3h,搅拌温度为40℃。对包合物溶液采用喷雾干燥的方法制得氟苯尼考喷干粉剂,参照2015版兽药典制定粉剂的质量评价体系,对喷雾干燥过程中的进风温度、风机频率、风机频率等参数进行筛选,最后得到最优参数为进风温度为130℃,风机频率为40Hz,进料速度为18mL/min。
二、对氟苯尼考喷干粉剂进行理化性质表征研究,证明氟苯尼考是以无定形状态分布于β-环糊精的空腔内;相溶解度表明氟苯尼考与β-环糊精以1:1的化学剂量比形成包合物;含量检测表明此制备工艺不会使药物变质;溶解度结果表明氟苯尼考溶解度较原料药提高9.52倍;喷干粉剂显著加快药物溶出速度及溶出总量;影响因素试验结果表明本实验所得粉剂可耐高温与强光照,易吸湿应注意干燥、密封;加速试验表明此方法所得粉剂性状稳定,可长期保存。
三、以成年SD大鼠进行药代动力学实验,选用市售较好的氟苯尼考粉剂作为对照组,结果表明本实验所得粉剂可使氟苯尼考血药浓度显著升高,半衰期延长,体内的生物利用度比市售剂型提高了2.5倍。