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背景目的原发中枢神经系统淋巴瘤(Primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是指原发于中枢神经系统(包括脑、眼、脊髓、脑脊膜等)而无其他部位受累的一类较罕见的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL),约占所有颅内肿瘤的2%~4%,占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的4%~6%,近年来其发病率呈逐渐增高趋势。PCNSL具有高侵袭性,病理类型以弥漫性大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)为主,免疫功能正常和缺陷的患者均可出现。一线治疗以高剂量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate,HD-MTX)为基础的综合治疗方案为主。化疗及放疗联合可显著提高疗效,但HD-MTX联合全脑放疗(whole-brain radiotherapy,WBRT)可明显增加脑白质病的发病率,引起极大的长期神经毒性。所以,本研究拟开展福莫司汀(fotemustine)、替尼泊苷(teniposide)及地塞米松(dexamethasone)化疗方案对比大剂甲氨蝶呤联合阿糖胞苷(cytarabine)一线治疗PCNSL的前瞻性、随机对照临床试验,探索这一新的治疗方法,旨在降低毒副作用的同时提高PCNSL患者的疗效,分析患者的近远期疗效及化疗相关毒副作用,同时,拟在这一临床试验的背景下探讨PCNSL的预后影响因素,最终使更多PCNSL患者获益。资料与方法1.入组标准:纳入郑州大学第一附属医院淋巴瘤诊疗中心自2011年11月至2015年12月收治的初治的免疫功能正常PCNSL患者49例,所有患者病理诊断均根据WHO分类方案确诊。入选标准:1)年龄14~69岁;2)东部肿瘤协作组体力状况评分(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)≤2分;3)预计生存期3个月以上;4)经组织活检病理学确诊的PCNSL(局限于脑、脊髓、脑脊膜和眼部,无全身其他部位受累的淋巴瘤);5)既往未行过化疗或放疗;6)无化疗禁忌症(血象及生理检查结果时间<7天);7)根据RECIST标准至少有一个可测量病灶;8)无与本方案相冲突的其他严重疾病;9)育龄期妇女妊娠试验阴性;10)患者可随访且签署知情同意书;11)除对症治疗外,接受治疗期间不同时使用其他抗肿瘤药物包括中药抗肿瘤治疗、免疫治疗。2.治疗方案:根据随机化表将所有符合研究的患者按随机1:1分为试验组和对照组。试验组采用福莫司汀+替尼泊苷+地塞米松化疗方案(FTD组):福莫司汀100 mg/m~2,第1天,避光输注1小时;替尼泊苷60 mg/m2,第2~4天使用;地塞米松40 mg/天,连用5天。对照组采用大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷方案(HD-MA组):甲氨蝶呤3.5g/m~2;阿糖胞苷1.0 g/m~2,每12小时1次,第2~3天使用。根据患者是否存在颅高压的情况,加用甘露醇对症治疗。所有患者化疗期间均行腰椎穿刺给予鞘内注射化疗药物。具体方案:地塞米松5mg+甲氨蝶呤12mg+阿糖胞苷50mg,每周期2次。部分患者出现4级不良反应,化疗药物减量20%。每周期21天,2个周期结束评价疗效,并记录不良反应。治疗4周期后完全缓解(complete remission,CR)者,若年龄<60岁给予巩固性全脑放疗(whole-brain radiotherapy,WBRT)30Gy,若年龄≥60岁者采取观察等待;未达CR者无论年龄均给予挽救性WBRT 30Gy+肿瘤局部缩野照射达45Gy。此实验在ClinicalTrials.gov注册(注册号:NCT01960192)。在临床试验前提下,取切除活检的肿瘤组织,常规固定、脱水、石蜡包埋,进行4um厚连续切片,苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色,光镜下观察观察肿瘤组织病理学特点。免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)Envision染色方法检测Bcl-2、Bcl-6、c-Myc、MUM-1、CD5、CD10、PTEN、P53和Ki-67等指标的表达。该研究内容和过程严格遵循国际及国家颁布的有关生物医学研究的伦理要求。所有纳入研究的患者均签署知情同意书。3.疗效判断标准:所有患者均采用2008年WHO造血与淋巴组织肿瘤诊断标准,并经过CT或PET/CT检查排除了中枢神经系统以外的病变,确诊为原发中枢神经系统淋巴瘤。疗效标准采用国际原发中枢神经系统淋巴瘤合作组的疗效标准(International PCNSL Collaborative Group,IPCG),不良反应依照美国国立癌症研究所(NCI)CTCAE 3.0不良反应判定标准分为0~4级。根据临床检查、MRI或CT检查白质改变或脑萎缩影像学检查评估迟发性神经毒性。总生存期(overall survival,OS)定义为确诊至患者因疾病死亡或末次随访的时间;无进展生存期(progression-free survival,PFS)定义为确诊至患者疾病复发、进展、因疾病死亡或末次随访的时间。4.统计学处理:釆用统计软件SPSS21.0及GraphPad Prism 6.0软件包对患者临床资料及生存进行统计学处理。定性资料以率(%)表示,采用χ检验比较组间患者缓解率,等级资料采用Mann-Whitney检验。采用Kaplan-Meier法分析生存,采用Log-rank检验比较生存率;采用COX比例风险回归模型法进行多因素生存分析,均以P<0.05为检验标准。结果1.患者特征及分组:根据入组及排除标准,共纳入符合研究患者49例。49例PCNSL患者中位发病年龄为55(16~69)岁,男性30例,女性19例,男女比为1.6∶1。年龄≤60岁患者33例(67%)。ECOG评分≤1分20例(41%),LDH升高患者23例(47%)。头颅MRI示单一病灶患者9例(18%),其中1例病灶位于脊髓,1例位于眼,另外40例(82%)累及脑深部结构,脑脊液生化检查发现蛋白水平升高者28例(57%)。颅内压增高及局灶性神经系统损害为主要表现。头颅MRI平扫+强化检查示,T1相呈略低信号或等信号,T2相呈等信号或高信号,多数病例显像强化后均显示均匀或结节状强化。少数可致中线移位或脑室受压。FTD组24例患者,HD-MA组25例患者。两组患者年龄、性别、ECOG分、LDH水平、CSF蛋白水平、颅内深部病灶等基本特征构成无统计学差异(P>0.05)。47例患者病理类型为DLBCL(96%);1例Burkitt淋巴瘤(2%);1例(2%)为介于弥漫大B细胞淋巴瘤及Burkit淋巴瘤之间的灰区淋巴瘤。本组49例病例中Ki-67≥90%17例(35%)。Bcl-2、Bcl-6、c-Myc、MUM-1、CD5、CD10、PTEN和p53表达频率分别为61%、65%、57%、73%、59%、15%、53%和55%。2.近期疗效及远期生存:随访日期截至2017年11月。中位随访时间为28.8(4.2~74.0)个月。FTD组8例获得CR,13例患者PR,CR率为33%,客观缓解率(overall response rate,ORR)为88%,HD-MA组10例(40%)患者获得CR,11例患者PR,ORR为84%。两组完全缓解率及客观缓解率差异无明显统计学意义(P>0.05)。49例患者中位总生存期(median overall survival,mOS)为44.9(95%置信区间:23.7~66.2)个月,中位无进展生存期为(median progression free survival,mPFS)为17.4(95%置信区间:13.6~21.2)个月。2年PFS率为38.6%,3年OS率为52.2%。FTD与HD-MA组的2年PFS率分别为37%和39%,中位PFS分别为17.4(95%置信区间:13.9~20.1)个月和16.7(95%置信区间:5.2~28.4)个月,两组差异无统计学意义(P=0.984)。3年OS,FTD组为51.1%,HD-MA组为54.3%,中位生存时间分别为48.8(95%置信区间:24.2~73.4)个月和44.9(95%置信区间:18.7~71.2)个月,两组差异无统计学意义(P=0.509)。3.毒副作用:所有患者均评估不良反应。HD-MA组粒细胞减少及肝功能损伤发生率较FTD组明显升高,差异具有统计学差异(P<0.05)。而且,1例患者因大剂量甲氨蝶呤加阿糖胞苷化疗后出现Ⅳ度粒细胞减少并发重症肺部感染最终导致病人死亡。共42例患者接受放疗,根据患者临床表现及MRI评估,13例患者发生延迟性神经毒性,8例发生于HD-MA组,5例发生于FTD组,差异无统计学意义(P=0.317)。4.预后分析:单因素分析结果显示年龄<60岁、ECOG评分≤1分及Bcl-6蛋白阳性表达是预后的有利因素(P<0.05)。采用COX回归模型进行多因素生存分析,结果显示年龄为独立的预后风险因素(P<0.05)。结论1.福莫司汀+替尼泊苷+地塞米松方案一线治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤客观缓解率高,疗效肯定,毒副作用发生率较低,值得推广。2.年龄≤60岁、ECOG评分≤1分及Bcl-6阳性表达的患者预后较好,年龄是PCNSL独立的预后影响因子。