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目的观察神经调节素-1β(Neuregulin-1β,NRG-1β)对大鼠大脑中动脉缺血(MCAO)性损伤的预防和治疗作用,探讨MCAO的病理生理学机制及NRG-1β治疗的最佳时机和神经保护作用。方法成年健康Wistar大鼠475只,随机分为假手术组、对照组、预处理组、治疗组。应用线栓法建立MCAO模型,经左颈外-颈内动脉单剂量注射NRG-1β干预治疗。Longa法进行神经功能学评分,干湿重法测量脑组织含水量,氯化三苯基四氮唑(TTC)染色法测定脑梗塞体积,TUNEL法检测细胞凋亡,免疫组化、免疫荧光双标法、免疫印迹及RT-PCR等检测AQP-4、Erg-1、STAT-3、GFAP、MMP-9、NSE、XIAP和Smac等蛋白及其mRNA表达水平的变化。结果①模型建立后,对照组大鼠均出现神经功能缺失症状,脑组织含水量和脑梗塞体积增大,NRG-1β预处理及治疗能明显改善大鼠神经功能缺损症状,减少脑组织含水量及脑梗死体积。②缺血再灌注能诱导神经细胞凋亡,减少抗凋亡蛋白XIAP的水平,增加凋亡蛋白Smac的表达;NRG-1β预处理能减少大鼠缺血脑组织细胞凋亡数,明显增加抗凋亡蛋白、减少促凋亡蛋白的表达水平、均衡抗凋亡蛋白(XIAP)/促凋亡蛋白(Smac)的表达水平、促进某些及早基因(Erg-1)的表达、有效抑制脑损伤后炎症反应的发生发展;与对照组相比存在显著差别(P<0.05)。③缺血后24 h内给NRG-1β干预均能减少大鼠缺血脑组织细胞凋亡数,抑制脑损伤后炎症反应,尤其以缺血1h给药效果最好。NRG-1β的神经保护作用至少持续至给药后24 h。④随着缺血时间的延长,对照组脑组织AQP-4、STAT-3、GFAP、MMP-9、NSE等蛋白的表达水平有不同程度的增加;NRG-1β治疗在一定时间内能增加AQP-4、STAT-3、GFAP和NSE的表达水平,减少MMP-9蛋白的表达量。结论①NRG-1β预处理能诱发机体产生缺血性耐受,有效保护缺血脑组织继发性损伤;②NRG-1β对大鼠脑缺血再灌注损伤有积极的保护作用,缺血24 h内给药均可减轻脑损伤程度,缺血1 h给药可能是其最佳治疗时间窗,这种神经保护作用至少持续至给药后24 h。③NRG-1β的神经保护作用可能是通过激活某些及早基因、结合并活化其特异性受体、抑制凋亡途径中的多个环节、减少脑缺血再灌注后炎症反应的发生发展、诱导胶质细胞反应,改善神经元生存环境而实现的。④NRG-1β作为一种新型神经保护剂,可能对缺血性卒中患者有积极的治疗作用。