【摘 要】
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蛋白质是一切生命的物质基础,其合成和降解受到严格且精确的调控。泛素-蛋白酶体系统（the ubiquitin-proteasome system,UPS）介导真核细胞内80%以上蛋白的降解。26S蛋白酶体对维持正常的生理过程是必不可少的,然而有关蛋白酶体调控机制的研究仍非常有限。我们发现,蛋白酶体亚基Rpt2的N-肉豆蔻酰化可以介导蛋白酶体的膜定位。本课题聚焦于膜定位蛋白酶体在高等生物体内的功能研
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蛋白质是一切生命的物质基础,其合成和降解受到严格且精确的调控。泛素-蛋白酶体系统（the ubiquitin-proteasome system,UPS）介导真核细胞内80%以上蛋白的降解。26S蛋白酶体对维持正常的生理过程是必不可少的,然而有关蛋白酶体调控机制的研究仍非常有限。我们发现,蛋白酶体亚基Rpt2的N-肉豆蔻酰化可以介导蛋白酶体的膜定位。本课题聚焦于膜定位蛋白酶体在高等生物体内的功能研究。我们建立了中枢神经系统内Rpt2-G2A杂合敲入小鼠和全身性Rpt2-G2A敲入小鼠模型。中枢神经系统内Rpt2-G2A的杂合敲入导致小鼠在特定情况下产生焦虑表型。全身性Rpt2-G2A纯合敲入的小鼠胚胎致死并伴有肝脏等器官的发育异常。之后,我们采用不同的组学方法（RNA-seq,SILAC定量质谱）对Rpt2肉豆蔻酰化调控细胞功能的机制进行研究。结果显示,Rpt2肉豆蔻酰化修饰主要调控特定的膜相关蛋白,包括多种信号通路中的重要组分。这些与发育、疾病密切相关的信号通路异常可能是G2A/G2A小鼠胚胎死亡的主要原因。因此,Rpt2肉豆蔻酰化修饰在高等生物体内发挥着重要的作用。本课题首次建立了研究蛋白膜体膜定位的小鼠和细胞模型,揭示了蛋白酶体膜定位在哺乳动物中的在体功能,加深了对蛋白酶体调控机制的理解,为蛋白质区域化降解的概念提供了有利佐证。
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