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目的：通过右心房快速起搏(500次/min)2周建立慢性快速心房起搏犬模型，观察右心房组织病理学改变，以及血管紧张素转换酶(ACE)、血管紧张素转换酶2(ACE2)、血管紧张素Ⅱ受体亚型(AT1R、AT2R)、细胞外信号调节激酶(ERK)、磷酸化的细胞外信号调节激酶(P-ERK)、及Mas受体的表达情况，同时应用依那普利、厄贝沙坦和血管紧张素-(1-7)[Ang-(1-7)]为干预措施，观察其对快速心房起搏诱发的结构重构及肾素-血管紧张素系统(RAS)的影响。
方法：普通成年杂种犬30只分为5组，分别为假手术组(Sham，S组)、心房起搏对照组(Control，C组)、心房起搏+依那普利干预组(Enalapril，EN组)、心房起搏+厄贝沙坦干预组(Irbesartan，IB组)、心房起搏+血管紧张素-(1-7)干预组(Ang-(1-7)，A组)，每组6只。所有犬经戊巴比妥钠静脉麻醉后，经颈外静脉置入右心房起搏电极，电极远端连接特制心房起搏器，起搏器埋于肩胛后囊袋中。除假手术组外，其余各组均给予起搏刺激，起搏模式AOO，起搏电压5V，脉宽0.2ms，频率500次/分，维持起搏2周。EN组及IB组分别于起搏开始前3天开始给予口服依那普利2mg·kg-1·d-1或厄贝沙坦60mg·kg-1·d-1，维持至实验结束。A组犬皮下埋置Alzet()渗透泵，经颈外静脉给予Ang-(1-7)6μg·Kg-1·h-1，持续泵入至实验结束。2周后取右心房肌组织，一部分用于提取组织总RNA并应用RT-PCR方法检测各组ACE2和AT1R的mRNA表达情况。一部分置于10％中性福尔马林溶液中固定，制作石蜡切片，应用HE染色观察心房肌细胞及组织结构的病理学改变，应用免疫组织化学法观察各组ACE、ACE2、AT1R、AT2R、ERK、P-ERK和Mas的蛋白表达情况。一部分用于提取组织总蛋白，应用WesternBlot方法检测各组ERK1/ERK2的蛋白表达情况。
结果：
1.心房组织RT-PCR结果显示，起搏2周后C组ACE2 mRNA表达较S组降低，但未达到统计学差异(P>0.05)，AT1R mRNA表达水平较S组显著升高(P<0.05)，应用依那普利、厄贝沙坦、Ang-(1-7)干预使ACE2 mRNA表达增加，与起搏组有显著差异(P<0.05)，AT1R mRNA表达水平下调，EN组和IB组较C组有显著差异(P<0.05)。
2.心房组织病理学HE染色显示，起搏2周可导致实验犬心房肌细胞大小不均，细胞排列紊乱，并可见明显的脂肪组织浸润，心肌间隙可见纤维组织填充。依那普利、厄贝沙坦和Ang-(1-7)可明显减轻起搏2周诱发的心房结构重构。
3.心房组织免疫组化结果显示，心房快速起搏2周后可引起心脏局部ACE、AT1R、AT2R、ERK、P-ERK和Mas受体蛋白表达增加，C组免疫组化阳性染色程度显著高于S组(P<0.05或P<0.001)，应用依那普利、厄贝沙坦和Ang-(1-7)后ERK、P-ERK、Mas表达明显降低(与C组比较P<0.05或P<0.001)，厄贝沙坦和Ang-(1-7)干预可使ACE、AT1R表达显著下调(与C组比较P<0.05或P<0.001)，Ang-(1-7)可引起AT2R表达显著下降(与C组比较P<0.05)。ACE2表达在C组显著低于S组(P<0.001)，应用依那普利、厄贝沙坦和Ang-(1-7)后ACE2表达明显上调(与C组比较P<0.05)。
4.心房组织Western Blot结果显示，心房快速起搏2周后ERK1/ERK2蛋白表达明显上调(与S组比较P<0.05)，依那普利、厄贝沙坦和Ang-(1-7)干预可显著降低ERK1/2的水平(与C组比较P<0.05)。
结论：快速心房起搏2周可诱发明显的心房结构重构，并伴有心脏局部的RAS活化，表现为ACE、ERK、P-ERK和Mas的蛋白表达增加，ACE2的mRNA水平和蛋白表达水平均下调，AT1R的mRNA和蛋白表达水平均上调。依那普利、厄贝沙坦和Ang-(1-7)干预可减轻心房结构重构的程度，降低起搏后RAS及AngⅡ介导的ERK信号通路的活化，有效抑制房颤形成与维持的基质。