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肥胖能引起各种严重危害机体健康的并发症,其中最常见的为脂代谢紊乱。肥胖机体脂代谢紊乱是非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化等代谢性疾病的高危致病因素。感染或炎症可扰乱机体脂质代谢,诱导高脂血症以及脂肪肝的发生,是代谢综合征的又一风险因子。因此,开展感染对肥胖机体脂代谢的影响研究,利于明确肥胖参与机体代谢综合征发生发展的病理机制。(1)将320只昆明雄鼠(24-25日龄)随机分为两组:其中HF组(176只)饲喂高脂饲料,NF组(144只)饲喂常规饲料。8周后,从HF组中达到肥胖标准的150只小鼠中选取144只随机分为Ⅰ(72只)、Ⅱ(72只)组;将NF组随机分为Ⅲ(72只)、Ⅳ(72只)组。Ⅰ、Ⅲ组鼻内滴注40μL浓度为4×109CFU/μL的大肠杆菌菌液,Ⅱ、Ⅳ组鼻内滴注40 μLPBS。于感染前(0h)和感染后2h、6h、12h、24h、48 h、72h、96 h,每组随机选取9只小鼠称重,取附睾脂肪组织及肝脏称重并计算脏器指数,HE染色观察脂肪细胞大小及肝脏病理学变化;取血清检测糖脂代谢关键指标。结果显示:①高脂饲喂8周,肥胖小鼠的体质量、附睾脂肪质量及指数、肝脏质量显著升高(P<0.05),肝细胞发生中轻度脂肪变性;血清糖代谢指标RETN、GLU、INS 及 HOMA-IR 显著升高(P<0.05),脂代谢指标 FFA、TG、VLDL-C、TC、LDL-C显著升高(P<0.05),HDL-C显著降低(P<0.05)。②鼻内滴注大肠杆菌后,小鼠体质量、附睾脂肪质量及指数在整个试验期间,Ⅰ组显著低于Ⅱ组,Ⅲ组显著低于Ⅳ组(P<0.05);Ⅰ、Ⅲ组小鼠附睾脂肪细胞直径明显变小(P<0.05);Ⅰ组肝脏指数在12-96 h显著高于Ⅱ组,Ⅲ组在48-96 h显著高于Ⅳ组(P<0.05);感染后48 h,Ⅰ、Ⅲ组小鼠肝索紊乱,肝细胞肿大并发生脂肪变性,至96 h稍有减轻。③感染后,Ⅰ组小鼠血清RETN在2-72 h显著高于Ⅱ组(P<0.05),Ⅲ组在2-24 h、72-96 h 显著高于 Ⅳ 组(P<0.05),Ⅰ 组在 24-48 h 显著高于 Ⅲ 组(P<0.05)。Ⅰ组血清FGB、FINS及HOMA-IR在2-24 h显著低于、在48-96 h显著高于Ⅱ组(P<0.05),Ⅲ 组在 2-96 h 显著高于 Ⅳ 组(P<0.05);与 Ⅲ 组比较,Ⅰ 组 FGB、FINS及HOMA-IR在24h内显著降低、48h后显著升高(P<0.05)。④感染后,Ⅰ、Ⅲ组小鼠血清FFA、TG、VLDL-C在6-96h显著升高(P<0.05),Ⅰ组显著高于Ⅲ组(P<0.05);Ⅰ 组血清 TC、LDL-C、HDL-C 在 6-96h显著降低(P<0.05),Ⅲ 组TC在2 h、LDL-C在6-12 h短暂升高后才逐渐下降,HDL-C在12-96 h显著低于Ⅳ组(P<0.05)。(2)选取Ⅰ、Ⅲ组小鼠0 h、24 h、48 h、72 h、96 h的肝脏检测TG含量并用RT-PCR技术检测肝脏脂代谢关键因子RETN、SREBP-1c、PPARα及其下游靶基因的mRNA水平,选取Ⅰ、Ⅲ组小鼠0h、48h、96h的肝脏用油红O染色观察肝脏脂质蓄积情况,并用Western blot技术检测肝脏中AMPKα、p-AMPKα、SREBP-1c、PPARα的蛋白表达水平。结果显示:①与感染前(0h)比较,感染后,Ⅰ、Ⅲ组小鼠肝脏中红色脂滴在48 h明显增加,至96 h时稍有减少;肝脏TG含量,Ⅰ组在48-96 h,Ⅲ组在24-96 h显著升高(P<0.05),Ⅰ组在整个试验期间显著高于Ⅲ组(P<0.05);②Ⅰ、Ⅲ组小鼠肝脏中RETN、SREBP-1c及其下游靶基因ACC1、FAS、SCD-1的mRNA表达水平显著上调(P<0.05),于24h或48h达到峰值,但SREBP-1c蛋白水平无明显变化;PPARα、CPT-1αmRNA水平以及PPARα蛋白水平显著下降(P<0.05),于24h或48 h降至低谷;与Ⅲ组比较,Ⅰ组小鼠肝脏中RETN、SREBP-1c、ACC1、FAS、SCD-1的上调幅度以及PPARα、CPT-1α的下调幅度明显较小(P<0.05);③Ⅰ、Ⅲ组小鼠肝脏中AMPKα的磷酸化水平在48h、96h明显降低(P<0.05),与Ⅲ组比较,Ⅰ组AMPKα磷酸化水平的降低幅度在96 h明显较小(P<0.05)。结论:1.连续8周饲喂高脂饲料可诱导肥胖昆明小鼠糖脂代谢发生紊乱。2.鼻内滴注40μL4×109CFU/μL的大肠杆菌菌液可增加肥胖小鼠HOMA-IR及血清FFA、TG、VLDL-C水平,降低LDL-C、HDL-C水平,加剧肥胖小鼠胰岛素抵抗及血脂代谢紊乱程度。3.鼻内滴注大肠杆菌诱导肥胖小鼠肝脏表达RETN,降低AMPKα磷酸化活性,进而激活SREBP-1c有关的脂合成通路并抑制PPARα有关的脂氧化通路,加剧肥胖小鼠肝脏TG积聚程度。4.与非肥胖小鼠比较,鼻内滴注大肠杆菌引起肥胖小鼠肝脏脂代谢相关因子的变化幅度较小,说明肥胖提高了小鼠对感染诱导的脂代谢紊乱的耐受性,这可能与肥胖小鼠肝脏中RETN的上调幅度较小,对AMPKα有关脂代谢通路活性的抑制作用较小有关。