肝癌--威胁人类健康的重大疾病，被冠以“癌中之王”的称号。在世界范围内发病率及死亡率高,且呈现逐年递增趋势，患者平均生存时间仅为3-9个月。现阶段，肝癌的治疗手段包括手术切除、肝移植、介入、射频消融及化疗等方法，其中，化疗仍然是主要的手段之一。但从临床实际治疗效果来看，化疗药物往往剂量很大，毒副作用严重，患者忍受巨大的痛苦，生存质量差，但生存期延长却非常有限。如何提高化疗效果？其中最关键的一点是如何提高药物对肿瘤的靶向性及有效的降低抗肿瘤药物本身对机体产生的毒副作用。既往应用的小分子金属铂类抗肿瘤药物由于靶向性差、有效血药浓度时间短、毒副作用大等缺点影响了治疗效果。因此，发展符合高效低毒的新型抗肿瘤药物制剂已成为国内外生物制药行业关注的热点。“高分子键合药”技术，为攻克这一难关找到了解决的方案。“高分子键合药”指的是：铂类药物通过共价键连接的方式结合到高分子载体上，制成一定的药剂剂型，通过口服或静脉注射，将“高分子键合药”输送到病人身体内，到达特定的组织或器官后，小分子铂药可以在生理条件下从高分子载体上解离下来，从而发挥对肿瘤细胞的治疗作用。近年来,纳米科学的发展对生物医学产生了深远的影响，其中应用最广的要属纳米胶束，人工合成的纳米胶束的粒径控制在与生物分子相匹配的尺寸，目的是它可以在人体环境中更加有利于传输，并且不被肾脏清除，更长时间的在血液中循环，如果我们选用的高分子载体是两亲性嵌段，通过自组装可以形成两亲性的纳米胶束，小分子铂类药物处于胶束的内核，得到有效的保护；此外，药物与高分子载体结合牢固，不会通过扩散从胶束中逃逸出来，从而有效的避免了药物突释的发生，结果是有效的提高了药物的生物利用度，大大减轻了小分子铂药对人体产生的毒副作用。在临床上，铂类药物使用量大，统计一下全年全部的抗癌药物使用量，金属铂类抗癌药的使用量大约占全部抗癌药的一半以上。其中卡铂，奥沙利铂于上世纪末被开发，它们属于新型的二价铂抗癌药物品种，它们与第一代铂类药物比较，有效的降低了对机体的毒副反应，在临床抗肿瘤治疗中获得良好的临床疗效。而所谓的四价铂配合物（简称铂(IV)），是最近研制的一类新型铂药。铂(IV)同铂(II)对比，铂(IV)在空间结构上的轴向上多了两个配体，因此，在空间上形成八面体结构。铂(IV)的特点是反应活性低，如此一来，铂(IV)对机体器官，组织的毒副作用显著降低，在临床上有着更好的应用前景，在本实验中采用的药物就是毒性较低的四价铂类高分子药物，当铂(IV)被输送肿瘤区域或肿瘤细胞后在一定的条件下铂(IV)迅速被还原成为铂(II)，发挥更强的抗肿瘤作用，并有效降低小分子铂类药物对机体器官、组织的毒副作用。本课题在以往“高分子键合药”工作的基础上，设计合成铂(IV)类药物以及生物可降解的两亲性嵌段共聚物与铂(IV)的键合物，实现对铂(IV)的有效保护和靶向输送，并对高分子铂类药物铂(IV)及高分子载体进行了一系列的表征。本论文构建了原位肝癌小鼠肿瘤模型，将肝癌H22细胞直接种植于昆明鼠的肝内。该模型具有高度的临床相关性，能更好地模拟肝癌在人体内的生物学特性，具有极大的应用价值，且其造模成功率很高，易于操作，有望成为未来人类研究肝癌的重要动物实验模型。本论文取得了如下工作成果：（1）在实验室内人工合成小分子铂类药物，包括奥沙利铂(II)、奥沙利铂(IV)、在国家科研机构通过红外、核磁、质谱等手段证实了它们的分子化学结构，确切可信；（2）在实验室内成功合成了两亲性（亲水、亲脂）的生物可降解高分子载体，在国家科研机构通过红外、核磁、质谱等证实了它的分子化学结构；（3）将奥沙利铂(IV)小分子药物通过共价键连接到高分子载体上，并组装成纳米药物。通过MTT实验及动物实验证实了高分子-铂(IV)类药物比小分子奥沙利铂更为有效；（4）通过开腹手术将H22肝癌细胞直接注射到肝脏，成功构建了原位肝癌小鼠肿瘤模型，实验结果更加真实可靠。（5）实现了奥沙利铂(IV)小分子药物的纳米传输，有效解决了奥沙利铂(II)药物高效高毒问题，这是制约奥沙利铂临床应用的瓶颈问题。