DNA在复制过程中会面临复制压力,造成复制叉阻滞,若得不到及时准确的修复,将导致基因组不稳定甚至疾病的发生。复制叉翻转是细胞为应对复制压力而进化出的一种DNA损伤应答机制,在维持基因组稳定性中起着重要作用。泛素折叠修饰是一种新鉴定出的类泛素化修饰。UFL1(Ubiquitin-fold modifier1-specific ligase 1)作为已知的该修饰系统中唯一的连接酶,在复制压力应答中的功能与机制尚不清楚。本研究中,我们发现敲低UFL1的细胞对诱导复制压力的药物高度敏感,且敲低UFL1可回补复制压力下由乳腺癌易感蛋白II缺失导致的DNA新生链的降解。我们进一步发现UFL1与PTIP(PAX-interacting protein 1)存在相互作用,且它们的相互作用在复制压力下增强。有趣的是,UFL1与PTIP第一个BRCT(BRCA1 C-terminus)结构域的结合可以被ATR(Ataxia telangiectasia and Rad3-related protein)抑制剂阻断。由于PTIP招募的核酸酶MRE11(Meiotic recombination 11)可以使复制叉翻转臂在乳腺癌易感蛋白II的保护下被适度剪切,从而促进同源重组依赖的复制叉重启,我们猜想在复制压力下,UFL1被ATR磷酸化,从而与PTIP结合,进而促进了MRE11的招募及阻滞复制叉的重启。此外,我们利用串联亲和纯化与质谱测序技术,鉴定出范可尼贫血症家族蛋白I与蛋白D2两个新的UFL1相互作用蛋白,并证明二者是泛素折叠修饰新底物。以上结论为研究泛素折叠修饰在维持复制叉稳定性中的作用与机制提供了新思路,并将为相关疾病的治疗提供潜在靶点。