基于酞菁硅小分子靶向抗癌光敏剂的合成及构效研究

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上世纪80年代以来,酞菁类化合物在光动力治疗(Photodynamic Therapy,简称PDT)领域的应用备受关注,由于酞菁类光敏剂结构稳定,吸收光谱合适等优势,被认为是最具潜力的第二代光敏剂之一,但仍存细胞摄取量低和靶向性不足等问题。小分子靶向药物由于其能特异识别并杀伤肿瘤细胞而成为目前肿瘤治疗药物的主要类别。本论文结合课题组多年的研究经验,将小分子靶向药物活性结构域与酞菁光敏剂结构通过聚乙二醇链轭合,设计合成得到两个体系的小分子靶向药物-酞菁硅轭合物抗癌光敏剂,研究其光物理/光化学性质及其离体光动力活性进行研究,探讨其构效关系。论文主要研究工作内容及结果归纳如下:1.选择吉非替尼和埃罗替尼的活性结构域合适的键合位点通过聚乙二醇链以轴向配位方式引入到二氯酞菁硅结构中,合成得到了 5种未见报道的吉非替尼or埃罗替尼-酞菁硅轭合物,并利用核磁共振光谱和高分辨质谱对其结构进行表征。为了比较研究,参考文献合成得到1种三乙二醇单甲醚-酞菁硅作为对照物。2.通过测定上述轭合物及对照物在DMF、细胞培养基等不同体系中的紫外-可见吸收光谱、荧光发射光谱和光敏化产生单线态氧能力,得到其Q带最大吸收波长(λmax abs)、最大发射波长(λmaxex)、荧光量子产率(φF)及单线态氧量子产率(φ△)等重要的光物理光化学参数,研究了 5种轭合物的光物理/光化学性质。实验结果表明:上述轭合物在DMF中主要是以单体形式存在,多数轭合物在细胞培养基和不同的溶剂中主要以单体的形式存在。吉非替尼或埃罗替尼的引入对酞菁硅的λmaxabs和λmaxex无明显影响,但对φF和φ△有一定影响,且聚乙二醇链长也对轭合物的φF和φ△有一定程度影响。3.通过测定上述轭合物的被不同细胞的摄取量,细胞内产生活性氧、亚细胞定位及细胞毒性等数据,研究了其靶向性及光动力活性。实验结果显示:上述轭合物对人体肝癌HepG2细胞均具有较好的靶向性和较高的光动力活性;HepG2细胞对轭合物的摄取量、轭合物在细胞内产生的活性氧能力以及光动力灭活HepG2细胞能力均呈现出与聚乙二醇链长度有一定的相关性;4种酞菁轭合物均能较好的定位在HepG2细胞的溶酶体中。
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