Presenilin 1（PS1）及Presenilin 2（PS2）是γ-分泌酶中具有蛋白酶活性的组分,通过剪切蛋白等方式,调节APP、Notch、Wnt/β-catenin等多种信号蛋白的功能。胆碱能细胞存在于神经系统及免疫系统,参与神经调节、免疫调节、衰老和退行性疾病的发生。但是PS1和PS2是否特定的参与调节胆碱能系统功能尚未有深入研究。为了探索胆碱能系统中PS1和PS2的功能,本研究使用Cre-Lox P系统获得了在胆碱乙酰转移酶阳性细胞中PS1/PS2双基因敲除（ChAT-PS-DKO）小鼠,发现该小鼠表现出多种早衰样表型,我们对ChAT-PS-DKO小鼠的行为进行了系统的评估,并利用Western Blotting、组织学、表达谱分析、单细胞测序等方法对ChAT-PS-DKO小鼠早衰的分子机制进行了探究。ChAT-PS-DKO小鼠生存期严重缩短至75±6天;行为学测试的结果表明ChAT-PS-DKO小鼠的家居环境中费力行为能力减弱、自发运动量降低、存在焦虑样情绪、运动协调性与平衡能力降低,而各类型学习记忆能力总体正常;组织病理学分析结果显示ChAT-PS-DKO小鼠炎症脱毛、皮肤衰老细胞增多、血液促炎细胞因子升高、脑血管通透性增加。在中枢神经系统中,ChAT-PS-DKO小鼠脑衰老细胞增多、脑细胞线粒体损伤、大量免疫相关通路基因表达上调,基底前脑胆碱能神经元中氧化应激和DNA损伤、衰老和免疫通路相关基因功能表达上调,并且乙酰胆碱酯酶转录水平升高;在外周免疫系统,ChAT-PSDKO小鼠淋巴结和脾脏有极显著增生,脾脏祖B细胞、前体B细胞和未成熟B细胞比例增加,提示B细胞成熟受阻。对6周龄的ChAT-PS-DKO小鼠实施脾脏摘除手术,发现术后10周龄时脱毛症状较同龄ChAT-PS-DKO小鼠减轻。使用Bruton’s tyrosine kinase抑制剂Acalabrutinib来抑制B细胞增殖,发现也能减轻ChAT-PS-DKO小鼠脱毛症状。但两种处理手段均未能明显减少该小鼠大脑中衰老细胞的数量。总结以上研究,我们发现PS1和PS2对于胆碱能系统的正常功能的维持起到重要作用,小鼠ChAT阳性细胞中PS1和PS2的功能缺失引发中枢及外周多种细胞的早衰。推测其机制可能主要涉及PS1和PS2的功能缺失引发的氧化应激和DNA损伤,造成胆碱能神经元衰老;而胆碱能系统的抗炎作用下降,进而造成了更广泛的中枢和外周炎症反应及细胞衰老。本研究对阐明早衰症的机制提供了新的线索。