结晶技术作为高效分离和纯化方法,具有低能耗、纯度高和选择性好等优势,进展显著,应用广泛,尤其在医药生产过程中,备受重视和关注。溶液结晶是应用最为广泛的一种结晶技术,也是进行药物生产的主要方式。过饱和度和溶剂种类等是溶液结晶过程的核心控制要素,显著影响产物的形貌和粒度分布等晶体形态学指标,进而决定晶体产品物化性质和功能,但是,人们对晶体产品形态的重要性认知不足,并未建立晶体形貌、溶质体系和溶剂环境三者之间的关系。计算机分子模拟技术拥有快速和低成本等优点,研究活跃、发展迅速,已和实验研究并驾齐驱、同等重要。结合分子力场下分子动力学模拟计算和不同溶剂中实验晶体制备与表征,量化溶剂环境与晶体生长界面之间的相互作用,构建基于溶剂效应的实际晶形预测模型,建立溶质体系、溶剂环境与晶体形貌三者之间的定性和定量关系,指导工业化结晶溶剂的筛选,这些工作对于全面深入了解结晶行为和晶体生长过程中的关键调控机理具有重要的理论意义和经济价值。本论文基于溶液结晶过程,以分子模拟技术为辅助,对溶质—溶剂体系从结晶成核、晶体生长、形貌预测以及层状晶体颗粒生长机理等方面开展了相关的研究工作,主要内容如下：1.深入研究了溶液过饱和度对结晶的影响。采用自然冷却结晶法制备了不同过饱和度(0.67 kg/m3-3.2 kg/m3)条件下苯甲酸的晶体,观察了晶体的形貌,测定了晶体的长径比随过饱和度变化的规律。结合PCFF分子力场和分子动力学模拟,预测了水溶液中不同过饱和度下苯甲酸晶形,并阐释了晶体形貌演变和长径比变化规律,模拟计算结果与实验制备结果吻合良好。2.创新构建了溶剂环境中实际晶习预测模型,定性分析了溶剂对于晶体结构、形貌和长径比的影响。以地红霉素为研究对象,基于其不同溶剂化物的结构,采用附着能模型以及修正模型,预测得到了真空中理想晶习和不同溶剂中修正晶习,系统比较了地红霉素溶剂化物分子结构、理想晶习与修正晶习三者之间的关系。结合实验研究,利用缓慢溶剂挥发法获得了不同溶剂中实际晶体的形貌,验证了该晶习预测模型的准确性。3.全面推广了晶习预测修正模型及研究方法,实现了定量调控晶体的形貌。选择了有机小分子苯甲酸作为研究对象,深入研究了溶剂体系对苯甲酸晶体的形貌、长径比和晶型的影响。通过分子动力学模拟,计算了溶质／溶剂界面相互作用,得到不同溶剂中苯甲酸晶体形貌和长径比。初步建立了不同溶剂的性质,如极性、介电常数、溶解度、分子质量、挥发速率和蒸汽压等,与晶体长径比之间的关系。进一步通过计算近20种溶剂中苯甲酸的晶习,得到了其长径比与溶剂极性、溶剂相对分子大小之间的定量关系。不仅实现了计算机模拟辅助进行结晶溶剂的筛选,节省实验成本,而且可基于长径比与溶剂性质之间的规律,定量调控晶体生长的形貌。4.对于有机物系层状晶体的形成过程和生长机理进行了深入研究。通过DMF溶剂热法制备了多层结构层状地红霉素药物晶体颗粒,这些颗粒具有延长的六棱柱状形貌,尺寸在微米级,层数在3—15层之间。考察了溶剂热时间对晶体形貌和层数的影响。通过单晶培养实验,得到了DMF溶剂中地红霉素晶体分子结构。结合COMPASS力场和分子动力学模拟计算,计算了不同晶体附着构型的能量变化△E,确认了定向附着趋向于发生在晶面(001)上。结合实验和模拟,首次证明了有机物分子可通过定向附着生长机理形成层状结构的晶体颗粒。