研究目的肿瘤性骨软化症（Tumor induced osteomalacia,TIO）是一种由肿瘤引起肾脏排磷增加,造成的获得性低血磷性骨软化症,临床表现为乏力、骨痛,严重者出现骨折、骨骼畸形,显著影响生活质量,生化特点为血磷水平降低,尿磷排出增多,血1,25（OH）₂D₃水平降低或正常,切除肿瘤后,病情可以获得明显缓解。但由于TIO肿瘤常常是来源于间叶组织的良性肿瘤,多位于骨或软组织内,位置隐匿,生长缓慢,不易被发现,造成诊断困难,本研究旨在探讨TIO的临床特点,早期发现及治疗。研究方法对2004年1月至2007年7月在北京协和医院就诊的52例青春期后发病且无低磷血症家族史的低血磷性骨软化症患者进行体检和锝-99m标记奥曲肽显像(⁹⁹Tc^m-OCT)检查,检查有阳性发现者再进一步行B超、CT、核磁共振显像以明确肿瘤定位,定位明确者行手术治疗,术前和术后监测血磷变化。研究结果52例低血磷性骨软化症患者⁹⁹Tc^m-OCT检查21例存在异常摄取增高区,经B超、CT或MRI定位后其中18例进行手术治疗,17例确诊TIO。1例（T19）曾有右下颌肿物根治术,术后血磷恢复正常,病情改善,2年后病情反复,⁹⁹Tc^m-OCT、CT及PET检查示左肩胛骨内肿物,但患者不同意手术治疗,从病程分析符合TIO。另外1例（T18）⁹⁹Tc^m-OCT阴性,行牙龈肿物切除,术后确诊TIO,共发现19例TIO患者。19例TIO患者（男:女=9:10）,平均年龄43.1±13.5岁（范围21-69岁）,病程8.8±8.1年（范围2-28年）。19例患者均有乏力、骨痛、活动障碍,63.2%（12/19）出现身高下降,63.2%（12/19）出现1次以上的非暴力性骨折。X线摄片检查发现57.9%（11/19）有骨盆变形、26.3%（5/19）有假骨折,73.7%（14/19）有椎体变形。TIO患者的血钙水平2.27±0.10mmol/L,血磷水平0.41±0.10mmol/L,血ALP 293±143U/L,血PTH91.9±83.6pg/ml,24小时尿钙2.12±1.29mmool,24小时尿磷为17.01±6.98mmol,磷廓清指数（TMP/GFR）为0.43±0.15mmol/L,血清1,25（OH）₂D₃为15.4±8.9pg/ml。19例中仅有6例（31.5%）体检可以发现肿物。⁹⁹Tc^m-OCT检查后经B超（9/13,69.2%）、CT（11/11,100%）、MRI（7/7,100%）定位,18例患者行肿瘤切除术,术后15例患者（15/18,83.3%）的血磷水平在1周左右（平均为4.9±2.1天）上升至正常,与术前相比有明显差异（P＜0.001）。3例患者术后血磷仍低于正常。随访过程中,3例患者（3/15,20%）术后8—28个月血磷再次下降到正常水平以下。结论1.本研究在52例青春期后发病且无骨骼疾病家族史的低血磷性骨软化症患者中发现了19例TIO（36.5%）,提示青春期后起病的低血磷性骨软化症患者中TIO并不少见。2.19例TIO患者18例⁹⁹Tc^m-OCT检查有阳性发现（94.7%）,表明⁹⁹Tc^m-OCT是发现TIO肿瘤的有效方法,⁹⁹Tc^m-OCT检查结合B超、CT、MRI有助于肿瘤定位。3.手术病理为间叶组织肿瘤（含PMT和PMTMCT）,手术切除肿瘤后,15例TIO患者（15/18,83.3%）的血磷水平在1周左右上升至正常,术后6月骨痛明显缓解并恢复行走、工作能力,说明正确定位和手术切除肿瘤对治疗TIO非常关键。4.术后血磷恢复正常的3例（3/15,20%）患者,随访中再次出现血磷水平下降,提示TIO患者术后可能复发,应注意随访观察。研究目的：肿瘤性骨软化症（Tumor induced osteomalacia,TIO）是低血磷症中极具代表性的疾病，它是一种由肿瘤引起肾脏排磷增加，造成的获得性低血磷性骨软化症，临床表现为乏力、骨痛，严重者出现骨折、骨骼畸形，严重影响生活质量，生化特点为血磷降低，尿磷增多，血1,25（OH）2D3水平降低或正常。近来的研究提示某些体液因子（调磷因子，phosphatonin）可以影响体内磷的平衡，而成纤维细胞生长因子。23（FGF-23）、细胞外基质磷酸糖蛋白（MEPE）、分泌型卷曲相关蛋白（sFRP4）可能就是调磷因子。本课题的目的是观察FGF23、MEPE和sFRP4在TIO肿瘤组织、其它间叶肿瘤组织、人正常骨组织、肌肉组织的表达并比较其差异，检测TIO患者术前、术后血清中FGF23的变化，探讨FGF23、MEPE和sFRP4在TIO肿瘤发病机制中的作用。研究方法：收集TIO的肿瘤组织8例（T1．8），其它间叶组织肿瘤5例（C1．5），低血磷骨软化症OCT显像阳性后行局部股骨手术，术后血磷未恢复，术后病理为凝血坏死组织1例（P1），血钙磷水平正常的人的骨骼组织、肌肉组织各2例（B1．2、M1．2）。应用RT-PCR方法，检测组织中FGF23、MEPE、sFRP4 mNA的表达，应用Western blot方法，检测TIO肿瘤组织FGF23蛋白的表达。TIO患者6例（T1、3、4、7、11、13）及非TIO低血磷骨软化症患者1例（P1）在手术前后不同时间点分别取血测定血清磷和FGF23水平。研究结果：I．RT-PCR显示：TIO肿瘤组织内均有数量不等的FGF23和MEPE的mRNA表达，部分TIO肿瘤组织表达sFRP4的mRNA。在骨组织和骨肉瘤、骨巨细胞瘤组织中有较多的FGF23 mRNA表达，凝血坏死组织、脂肪瘤、骨巨细胞瘤中有较多的MEPE mRNA表达，骨组织、神经纤维瘤组织中有较多sFRP4 mRNA表达。2．Western blot显示在8例TIO肿瘤中可观察到7例表达不同强度的FGF23蛋白。3．血清FGF23测定显示：正常人（n=22）血清FGF23平均为20．7±7．0pg／ml（范围11．4—33．3pg/ml）。对6例TIO患者TIO患者术前血FGF23平均为848．7±1073．4pg／ml（中位数495．9pg／ml，范围61．8—2979pg/ml），术后5例TIO患者血磷在3一10天上升至正常水平，血清FGF23下降速度比血磷快，在术后2—6小时即可降至正常；以后持续维持在正常或正常偏低的水平。I例TIO患者和l例术后病理为凝血坏死组织的低血磷骨软化症患者术后血磷未上升，其FGF23水平亦维持在高水平，术前、术后无明显差异。4．偏相关分析显示：在TIO肿瘤mRNA水平表达上，FGF23与MEPE正相关（r=0．884，P=0．047）。MEPE与血钙呈现负相关关系（r=-0．927，P=0．023），FGF23 mRNA与蛋白表达之间成正相关关系（r=0．92l，P=0．026）。结论：TIO肿瘤有丰富的FGF23 mRNA和蛋白的表达：TIO患者术前FGF23明显升高，术后FGF23下降迅速，先于血磷降至正常水平：术后血磷未改善的患者，血清FGF23水平亦不降低，说明FGF23是TIO肿瘤分泌的调磷因子，可能是TIO发病的主要原因之一。TIO肿瘤有丰富的MEPE mRNA表达，FGF23与MEPE的mRNA表达呈正相关关系，提示MEPE在TIO肿瘤发病中起到一定作用。部分TIO肿瘤表达sFRP4，骨组织、其它间叶肿瘤亦有sFRP4 mRNA的表达，sFRP4在TIO发病中的作用有待进一步研究。