论文部分内容阅读
目的结直肠癌的发病率在世界范围内居第二位。近年来,其发病率和死亡率呈显著上升趋势。初次诊断时以及在其自然病程中发生肝脏转移者分别占20%和60%。经动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization, TACE）是不能切除的结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastases, CRLM）的重要治疗方法之一。然而,TACE对有些患者效果不满意,甚至在一些患者会产生较为严重的并发症。因此,如何尽早评价TACE的疗效,及时将TACE治疗无效的患者甄别出来,适时更换新的治疗计划是临床关注的热点问题。现有的以传统影像学表现为依据,根据肿瘤形态学缩小来评判肿瘤治疗效果的评价指南均不适用于以局部治疗和分子靶向治疗为主要手段的实体瘤疗效评价。本研究前瞻性探讨CT灌注成像（computed tomography perfusion imaging, CTPI）在早期评价TACE治疗CRLM的效果和预测患者生存期中的价值,为临床医师制定CRLM患者的治疗计划提供参考意见。材料与方法自2012年1月至2013年12月,共有68例序贯的CRLM患者来我院介入放射科计划接受TACE治疗,包括男45例,女23例,年龄38-79岁,平均58.3+15.1岁,其中7例患者因有TACE治疗禁忌证被剔除,其余61例被纳入本研究,包括男41例,女20例,年龄38-76岁,平均56.9+14.7岁。本研究经医院伦理委员会批准并取得患者的书面知情同意。患者于TACE前2-5（2.7土1.4）d行CTPI检查。观察的灌注参数包括：肝血流量（hepatic blood flow,HBF）、肝血容量（hepatic blood volume, HBV）、平均通过时间（mean transit time, MTT）、表面通透性（permeability of capillary vessel surface, PS）、肝动脉灌注量（hepatic arterial perfusion, HAP）、门静脉灌注量（hepatic arterial perfusion, PVP）和肝动脉分数（hepatic arterial fraction,HAF）。所有患者均由3名经验丰富的介入放射科医师进行TACE术。选择性肝动脉造影并将导管超选择性插入肿瘤供血动脉后,将5-15 mL超液态碘化油与丝裂霉素C（8mg/m2）充分混合后在透视下经微导管缓慢推注入肿瘤滋养动脉。化疗药物的选择依据患者TACE前化疗药物的应用情况及疗效反应确定。患者于术后1 m（31.2±3.3 d）再次行CTPI检查,扫描方法与TACE前完全一致。将TACE前、后的CTPI原始数据传至GE AW 4.4工作站,应用GE Perfusion 4.0软件包中的Liver body tumor软件处理数据。3位具有10年以上腹部CT诊断经验的资深专家在不了解患者病史和其它相关影像表现的情况下阅读和处理CT灌注图像。于TACE术后4个月通过肝脏CT扫描并依据RECIST （Version 1.1）标准进行疗效评价。对于单个转移癌的患者选择1个肿瘤,多个转移癌者选择2个肿瘤作为目标病灶进行灌注研究和疗效评价。患者的总体生存期自TACE治疗开始时计算,所有患者均随访至死亡或至少观察360 d。患者生存信息通过电话回访或通过其住院病历获取。运用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。分类变量用频数或百分数表示,连续变量用均数士标准差表示。用Kolmogorov-Smirnov检验确定患者的CTPI参数是否符合正态分布。用组内相关系数检验不同放射学医师分析CTPI参数和测量目标病灶直径的一致性。用配对t检验比较TACE前目标病灶与正常肝实质以及目标病灶在TACE前与术后1 m CTPI参数间的差异。用Wilcoxon符号秩检验比较有效组与无效组患者在TACE后1 m CTPI参数改变值百分数之间的差异。用逻辑回归分析（Logistic regression）确定在TACE后1 m获得的CTPI参数中哪一个或几个最能预测TACE的治疗效果；并用受试者工作曲线（ROC）曲线在被筛选出的灌注参数中确定最能保证将无效的患者甄别出来的截断值；根据截断值再将患者分为A组（截断值以上者）和B组（截断值以下者）,用Kaplan-Meier曲线绘制出A、B两组患者生存曲线,并用log-rank检验比较两组患者生存率的组间差异。P<0.05被认为有显著性差异。结果在TACE前：富血供的病灶（n=24）在HBF和HAF图表现为不均匀性高灌注,HBV, MTT和PS图表现为灌注减低；在时间-密度曲线（time-density curve,TDC）图表现为快升快降特征。然而,在乏血供病灶（n=37）,HBF, HBV, MTT和PS图表现为不均匀性低灌注,HAF图表现为高灌注,TDC图表现为一平坦的灌注曲线。在灌注参数方面,目标病灶的平均HBF、HBV、MTT和PVP值均显著低于正常肝实质（P=0.026,P=0.017,P=0.021和P=0.002）；但平均HAF和HAP值却显著高于正常肝实质（P<0.001和P=0.011）；平均PS值在目标病灶和正常肝实质之间没有显著性差异（P=0.056）。TACE后1 m,在HBF和HBV图上病灶的碘化油沉积部分表现为灌注减低或消失；但在非碘化油沉积区CTPI表现没有明显改变。在CTPI参数方面,目标病灶的平均HBF, HBV, PS, HAF和HAP值较TACE前明显减低（P=0.030,P<0.001,P<0.001,P<0.001和P=0.002）。与其相反,MTT值在术后明显升高（P<0.001）；平均PVP值在TACE前后没有显著差异（P=0.209）。在TACE后4 m对目标病灶进行疗效评价发现：在存活的58例患者中,23例（39.66%,23/58）被评价为部分缓解（partial response, PR）,19例（32.75%,19/58）为病变稳定（stable disease, SD）,16例（27.59%,16/58）为疾病进展（progressive disease,PD）,没有完全缓解（complete response, CR）的病例。因此,有效组和无效组患者分别占39.66%（CR+PR, n=23）和60.34%（SD+PD,n=35）。进一步研究发现,有效组在TACE后1m HBF, HBV, PS, HAF,和HAP改变值的百分数与无效组相比较显著减低（P<0.001,P<0.005,P<0.003,P<0.007和P=0.001）,而MTT却显著延长（P<0.05）,PVP没有显著差异（P=0.598）。采用多元线性回归分析的方法对TACE后1 m的CTPI参数相较于术前改变值的百分数进行回归分析发现：HAP是最能反映TACE治疗效果的独立影响因素（P=0.003; 95%CI,95.1%-98.9%）,并且当HAP的截断值置于-21.51%时,Youden指数最高,其对应的敏感性和特异性分别为94.4%和84.0%。将21.51%设定为HAP改变值百分数的临界点,将研究人群分为两个亚组：亚组A：TACE后1 m HAP相较于术前减小的百分数≥21.51%（n=27）；亚组B:HAP相较于术前减小的百分数<21.51%（n=34）。根据Kaplan-Meier曲线分析,亚组A在TACE后6、12和18个月的生存率分别为96.32%（95%CI,89.24%-100%）,74.45%（95%CI,56.62%-92.26%）和24.47%（95% CI,0-51.43%）；而在亚组B,其对应的生存率分别为70.60%（95％CI,5532%-85.92%）,28%（95％CI,12.75%-43.38％）和18.76%（95% CI,4.72%-36.93%）。亚组A的中位生存期[455.24 d（95% CI,411.30-499.13 d）]显著高于亚组B[295.19 d（95% CI,237.73-352.66 d）]（χ2=13.169, P<0.001）。结论CTPI可以准确反映CRLM患者TACE前后的血液动力学特点,并能定量检测TACE后肿瘤血流动力学改变。研究表明：TACE可以显著减低CRLM的血液供应,延长血液通过肿瘤血管的时间；TACE后与治疗前HAP改变值的百分数是评价TACE早期治疗效果和预测患者生存期的最佳灌注参数；目标病灶在TACE后1 mHAP改变值的百分数减低≥21.51%的患者倾向于获得更高的生存期。因此,CTPI能够作为评价TACE治疗CRLM患者早期疗效和预测患者生存期的检查方法。该研究对指导临床制定CRLM患者的治疗方案具有重要的意义。