【摘 要】
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肺动脉高压（pulmonary hypertension,PH）是一种与肺动脉压升高和右心室肥厚相关的进行性和衰弱性疾病,其特点包括过度的血管收缩和闭塞性血管重塑及最终导致的右心衰竭。PH的病理过程包括内皮功能障碍、中膜增厚以及疾病后期出现的丛状样变等,都受到细胞内钙离子(Ca2+)流动的严格控制。在肺动脉内皮细胞（pulmonary arterial endothelial cell,PAEC）
【基金项目】
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国家自然科学基金（编号:81873415）；
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肺动脉高压（pulmonary hypertension,PH）是一种与肺动脉压升高和右心室肥厚相关的进行性和衰弱性疾病,其特点包括过度的血管收缩和闭塞性血管重塑及最终导致的右心衰竭。PH的病理过程包括内皮功能障碍、中膜增厚以及疾病后期出现的丛状样变等,都受到细胞内钙离子(Ca2+)流动的严格控制。在肺动脉内皮细胞（pulmonary arterial endothelial cell,PAEC）和平滑肌细胞（pulmonary arterial smooth muscle cell,PASMC）中,内质网Ca2+释放通道的调节和功能的改变,对于肺血管张力调节及肺血管重塑的发生发展具有至关的重要作用。近年来一些研究显示,位于内质网上的介导钙信号因子的1,4,5-三磷酸III型受体（type 3 inositol-1,4,5-trisphosphate receptor,IP3R3）主要存在于内皮细胞,对于内皮细胞的骨架结构、渗透压和代谢等起一定作用,然而其在PH中的作用尚不清楚。为了探究IP3R3在PH发生发展过程中对内皮间充质转化的影响,本实验建立PH动物模型,确定IP3R3在大鼠PH模型肺组织中转录和翻译水平上的表达差异;分离大鼠肺动脉内皮细胞（rat pulmonary arterial endothelial cell,r PAEC）,检测IP3R3在低氧及转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β）处理后在转录和翻译水平上的表达差异;研究IP3R3对内皮细胞内皮间充质转化（Endothelial-to-mesenchymal transition,Endo MT）过程的影响及调控机制;探究IP3R3作为生物靶点来治疗PH的可能性。主要研究结果如下:（1）IP3R3在大鼠PH动物模型中的组织表达差异:MCT-PH、SuHx-PH、HPH大鼠模型的右心室收缩压、右心肥厚指数、肺动脉血管壁厚度较对照组显著升高,提示大鼠PH模型建模成功。IP3R3在大鼠PH模型肺组织中m RNA及蛋白表达水平较对照组上升。（2）IP3R3对内皮细胞Endo MT过程的调节作用研究:IP3R3在低氧干预12 h、24 h和48 h处理的分离r PAEC中的蛋白表达量显著增加。蛋白质印迹检测低氧条件中干扰IP3R3,结果显示N-cad、Vinmentin蛋白表达在低氧条件中显著上升,干扰IP3R3显著减弱这种升高。划痕实验表明低氧处理后r PAEC迁移程度显著增强,干扰IP3R3后r PAEC迁移效率显著降低。蛋白质印迹和q RT-PCR显示TGF-β刺激后SM22、Vinmentin、α-SMA蛋白表达显著上升,VE-Cadherin显著下降,干扰IP3R3后减弱了SM22、Vinmentin、α-SMA蛋白表达的趋势,结果具有差异显著性。划痕实验表明TGF-β处理后r PAEC迁移程度显著增强,干扰IP3R3后迁移效率显著降低。（3）IP3R3对线粒体Ca2+流动的调控作用研究:在r PAEC中使用si-RNA干扰IP3R3后进行TGF-β处理,通过Rhod-2/AM染色检测线粒体Ca2+信号强度,酶标结果与共聚焦观察结果显示TGF-β处理组的荧光强度上升,抑制IP3R3表达引起荧光强度的下降。
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