【摘 要】
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研究背景:肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤,发病率和死亡率都居于首位,临床上治疗Ⅳ期肺癌的一线用药方案是以铂类药物为基础的联合用药,顺铂是铂类药物的代表性药物,在临床上应用广泛,然而出现的耐药性问题使得其治疗效果下降,严重危害患者生命健康。因此,深入研究顺铂的耐药机制并寻找有效的治疗靶点显得尤为重要。目的:本研究通过生物信息学方法挖掘肺腺癌顺铂耐药的关键基因,并通过后续实验验证该关键基因在肺腺癌顺铂耐
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研究背景:肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤,发病率和死亡率都居于首位,临床上治疗Ⅳ期肺癌的一线用药方案是以铂类药物为基础的联合用药,顺铂是铂类药物的代表性药物,在临床上应用广泛,然而出现的耐药性问题使得其治疗效果下降,严重危害患者生命健康。因此,深入研究顺铂的耐药机制并寻找有效的治疗靶点显得尤为重要。目的:本研究通过生物信息学方法挖掘肺腺癌顺铂耐药的关键基因,并通过后续实验验证该关键基因在肺腺癌顺铂耐药过程中起的作用,为深入研究肺腺癌顺铂耐药机制提供实验基础。方法:（1）生物信息学方法挖掘肺腺癌顺铂耐药的关键基因,通过q RT-PCR和ELISA方法验证该关键基因在A549和A549/DDP细胞中的表达情况。（2）MTT法检测并计算A549/DDP的耐药指数。（3）设计小干扰RNA si CXCL10并验证干扰效率。（4）MTT法检测转染si CXCL10后对A549/DDP细胞增殖的抑制作用,及对细胞迁移的影响。（5）q RT-PCR实验检测转染si CXCL10后,对细胞自噬相关基因LC3B、Beclin1、Vps34表达的影响。（6）Western Blot实验检测转染si CXCL10后,对细胞增殖、凋亡蛋白Bcl-2、Bax、P-ERK1、P-Akt,迁移相关蛋白E-Cadherin、Vimentin、MMP9,耐药蛋白P-gp,以及自噬相关蛋白P62、LC3B表达的影响。结果:（1）根据生物信息学方法筛选到11个关键基因,本课题重点研究CXCL10在肺腺癌顺铂耐药中的作用及机制。（2）q RT-PCR结果显示CXCL10基因在A549/DDP细胞中的表达明显高于A549细胞,ELISA结果显示CXCL10蛋白在A549/DDP细胞上清中的表达明显高于A549细胞,与生物信息学预测结果一致。（3）经计算,A549/DDP细胞的耐药指数为7.0。（4）si CXCL10转染A549/DDP细胞后,CXCL10在m RNA和蛋白水平的表达明显下降,且对顺铂的敏感性增加。（5）si CXCL10转染A549/DDP细胞后,细胞凋亡比例明显提高。（6）si CXCL10转染A549/DDP细胞后,Bax表达升高,Bcl-2、P-ERK1和P-Akt表达降低,迁移相关蛋白E-Cadherin表达升高,MMP9和Vimentin表达下降,耐药相关蛋白P-gp表达下降,自噬相关蛋白LC3B表达下降,P62表达升高。结论:CXCL10基因在A549/DDP细胞中的表达明显高于A549细胞,表明CXCL10基因可作为肺腺癌顺铂耐药的关键靶基因,si CXCL10增敏肺腺癌顺铂耐药的作用与其抑制细胞迁移,抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡,降低耐药蛋白P-gp的表达,抑制细胞自噬相关。
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