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畜牧学上,母猪如果患有脂肪肝会严重影响其后代小猪健康;医学上,脂肪肝是肥胖及二型糖尿病等疾病的主要并发症之一,具有增加人类患肝炎、肝硬化和肝癌的风险。引起脂肪肝的主要原因是甘油三酯（triglyceride,TG）在肝细胞的胞质中大量累积。研究表明TG的分解代谢参与了脂肪肝的形成。TG的分解反应在脂肪细胞中的研究最为深入。目前研究发现,脂肪细胞中脂解过程可分为三步反应,每一步反应由不同的酶催化完成。其中第二步反应为甘油二酯水解为甘油一酯,激素敏感性脂酶（Hormone sensitive lipase,HSL）是脂肪组织中催化该步反应的限速酶。已有的研究表明HSL突变人群患有脂肪肝。为了探索HSL缺失引起的脂肪肝病变的潜在机制,本课题制备了肝脏和脂肪组织特异性敲除小鼠,运用三种HSL基因缺失小鼠模型,分别为全身性HSL缺失小鼠（systemic HSL-deficient mice,HSLSKO）、肝脏组织特异性HSL缺失小鼠（liver HSL-deficient mice,HSLLKO）和脂肪组织特异性HSL缺失小鼠（adipose tissue HSL-deficient mice,HSLAKO）。通过对以上三种小鼠表型的研究及机理探讨得到以下结果:（1）HSLSKO小鼠发生年龄依赖性脂肪肝。分别对比3月龄和8月龄HSLSKO小鼠与对照组小鼠体重、肝脏重及肝脏内甘油三酯含量的研究发现:3月龄的HSLSKO小鼠体重、肝脏重及肝脏内甘油三酯含量与对照组小鼠无显著差异;而8月龄的HSLSKO小鼠体重显著低于对照组小鼠,但其肝脏重量及肝脏内脂肪含量均显著高于对照组小鼠。以上结果表明HSLSKO小鼠发生年龄依赖性脂肪肝。（2）HSLLKO小鼠并未发生与HSLSKO类似的年龄依赖性脂肪肝。为了研究HSL缺失小鼠年龄依赖性脂肪肝的发生机理,本课题进一步制备了肝脏组织特异性HSL缺失小鼠（HSLLKO）。分别对比3月龄和8月龄HSLLKO小鼠与对照组小鼠体重、肝脏重及肝脏内甘油三酯含量的研究发现:无论3月龄还是8月龄的HSLLKO小鼠体重、肝脏重及肝脏内脂肪含量均与对照组小鼠无显著差异。肝脏H&E组织学染色结果证实8月龄HSLLKO小鼠肝脏未发生脂肪变性。这一模型的研究结果表明,全身性HSL缺失引发的脂肪肝并非肝脏中HSL基因变异导致的,提示机体其它器官可能参与了HSL突变小鼠脂肪肝的发生。（3）HSLAKO小鼠发生年龄依赖性脂肪肝。为了进一步研究HSL缺失小鼠发生脂肪肝的机理,本课题进一步制备了脂肪组织HSL缺失小鼠（HSLAKO）,分别对比了3月龄和8月龄HSLAKO小鼠与对照组小鼠体重、肝脏重及肝脏内甘油三酯含量研究发现:3月龄的HSLAKO小鼠体重、肝脏重及肝脏内甘油三酯含量与对照组小鼠无显著差异;8月龄的HSLAKO小鼠体重显著低于对照组,然而其肝脏重及肝脏内脂肪含量却显著高于对照组。肝脏H&E组织学染色结果证实8月龄HSLAKO小鼠发生明显的肝脏脂肪变性。这一模型的研究结果表明,脂肪组织HSL缺失是引发年龄依赖性肝脏脂肪变性的诱因。（4）HSLAKO小鼠白色脂肪组织发生年龄依赖性脂萎缩与脂肪组织炎症。通过对HSLAKO及对照组小鼠的脂肪组织研究发现,3月龄HSLAKO小鼠各部位脂肪组织重量（性腺、肾周、肠系膜、皮下）与对照组小鼠无显著差异,但在8月龄HSLAKO小鼠的各部位脂肪组织重量显著低于对照组小鼠,发生了明显的脂萎缩。形态学研究发现,HSL缺失导致脂肪细胞异质性,即HSL缺失的脂肪组织中细胞直径差异显著。此外,HSL缺失导致脂肪组织被大量的巨噬细胞侵袭,表现为严重的脂肪组织炎症反应。（5）HSLAKO小鼠发生年龄依赖性胰岛素抵抗。胰岛素敏感性检测结果发现,与对照组小鼠相比,3月龄的HSLAKO小鼠胰岛素敏感性增强,但在8月龄时表现为比对照组更为严重的胰岛素抵抗症状,提示HSLAKO小鼠发生年龄依赖性胰岛素抵抗。葡萄糖耐性检测发现其外源性葡萄糖的吸收能力与对照组无显著差异。此外,肌肉内甘油三酯含量检测结果显示,8月龄的HSLSKO和HSLAKO小鼠骨骼肌内甘油三酯含量显著高于对照组。以上结果表明HSLAKO小鼠发生年龄依赖性胰岛素抵抗。（6）HSLAKO小鼠肝脏脂肪酸氧化能力及极低密度脂蛋白的分泌能力降低。与对照组相比,HSLAKO小鼠血液中反应脂肪酸氧化的指标3-羟基丁酸酯（3-HB）水平、肝脏组织中脂肪酸氧化相关基因的m RNA表达水平以及肝脏切片的脂肪酸氧化能力检测均显著下降,表明HSL缺失导致肝脏脂肪酸氧化能力下降,这可能是导致肝脂肪变性的原因之一。此外,肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）分泌检测结果表明,HSLAKO小鼠的VLDL的分泌显著低于对照组,这可能是导致HSLAKO小鼠肝脏脂肪变性的另一个原因。（7）HSLAKO小鼠肝脏的脂肪变性并未伴随进一步的肝细胞损伤、肝炎和肝脏纤维化病变。尽管HSLAKO小鼠发生年龄依赖性的脂肪肝,但其血液中ALT水平、促炎细胞因子（TNFα、IL-6）以及肝脏组织中M1型巨噬细胞标志物（iNOS,Cxcl9和Cxcl10）以及纤维化标志因子（MMP9,TGFβ1和α-SMA）的m RNA表达量与对照组的无显著差异。以上结果表明HSLAKO小鼠肝脏仅发生单纯性的脂肪性病变。综上,HSL缺失小鼠发生年龄依赖性肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗,其机理是HSL缺失导致脂肪组织发生年龄依赖性脂萎缩以及脂肪组织炎症反应,进而导致包括脂肪肝在内的全身性代谢综合症的发生,与肝脏组织中HSL的缺失无关。