【摘 要】
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光动力治疗（PDT）作为一种新型的癌症治疗手段,具有创伤小、选择性高、低毒副作用等优点,但是,光敏剂的疏水性以及肿瘤缺氧却限制了其发展。为了进一步优化PDT治疗效果,发展新型多功能纳米载药体系,改善光敏剂水溶性,并通过将缺氧激活的生物还原治疗（BRT）与PDT的联合治疗,突破肿瘤缺氧的局限性,并进一步通过修饰实现集靶向性、刺激响应性以及实时追踪功能于一体的高效PDT治疗,对光动力治疗发展具有重大的
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.21473136）； 陕西省科技计划项目（Grant No.2019NY-005）；
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光动力治疗（PDT）作为一种新型的癌症治疗手段,具有创伤小、选择性高、低毒副作用等优点,但是,光敏剂的疏水性以及肿瘤缺氧却限制了其发展。为了进一步优化PDT治疗效果,发展新型多功能纳米载药体系,改善光敏剂水溶性,并通过将缺氧激活的生物还原治疗（BRT）与PDT的联合治疗,突破肿瘤缺氧的局限性,并进一步通过修饰实现集靶向性、刺激响应性以及实时追踪功能于一体的高效PDT治疗,对光动力治疗发展具有重大的应用意义。基于此,本论文旨在设计多功能纳米水凝胶载药体系靶向递送缺氧激活前药（TPZ）并实现高效治疗。首先通过靶向分子透明质酸（HA）修饰疏水性光敏剂富勒烯（C60）,构筑水溶性好的靶向HA-C60光动骨架,再通过形成酰胺键将末端带有游离氨基的聚集诱导发光（AIE）荧光分子TPENH2修饰于HA-C60骨架形成HA-C60/TPENH2两亲性复合物,进一步将TPZ与HA-C60/TPENH2复合物在水溶液中超声自组装形成了载药HA-C60/TPENH2纳米水凝胶。该纳米水凝胶首次将缺氧激活前药（TPZ）负载于具有AIE特性的靶向HA-C60/TPENH2纳米载体上,进而实现可实时追踪、靶向识别的PDT与缺氧激活的生物还原联合高效治疗。研究表明:1.HA-C60/TPENH2复合物的制备和表征。通过SEM、TEM和DLS对HA-C60/TPENH2纳米水凝胶进行表征和分析,结果显示其为粒径大约100 nm的球形粒子,在水溶液中分散性良好且粒径均一。2.负载TPZ的HA-C60/TPENH2载药体系的药物负载率及不同p H刺激下药物释放行为研究。研究表明纳米水凝胶的药物负载率约为29.1%,当p H=5.6时药物的释放率高于p H=7时。纳米粒子有较好的药物负载能力,且在肿瘤酸性微环境下可以刺激响应释放药物3.通过MTT比色法对HA-C60/TPENH2纳米粒子的细胞毒性进行研究。研究表明,纳米粒子具有低的材料毒性和暗毒性;在光照条件下负载TPZ的HA-C60/TPENH2纳米粒子有明显的细胞毒性,由于PDT与缺氧激活BRT协同作用,实现了高效治疗。4.在荧光显微镜下未进行任何染色的HA-C60/TPENH2纳米粒子有明亮的荧光,实现了对HA-C60/TPENH2纳米粒子细胞内的实时成像。综上所述,我们构建了一种刺激响应的荧光纳米水凝胶药物载体HA-C60/TPENH2靶向递送缺氧激活前药TPZ高效杀伤癌细胞,有望推动多功能纳米载体应用于PDT与BRT的高效联合抗肿瘤治疗。
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