论文部分内容阅读
前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的肿瘤。在美国它的发病率仅次于肺癌,是第二位癌症致死病因。我国前列腺癌的发病率明显上升,已位居泌尿系恶性肿瘤的第三位。抑癌基因失表达可能是前列腺癌形成的机制之一。组蛋白乙酰化/去乙酰化修饰染色质在基因表达中起关键作用。组蛋白乙酰化促进基因表达,而去乙酰化则抑制基因表达。组蛋白乙酰化/去乙酰化是由两种作用不同的酶调节,这两种酶分别是组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶。它们改变抑癌基因的表达并参与肿瘤的形成。早期前列腺癌为雄激素依赖性,手术可以治愈,雄激素阻断治疗也可以获得良好的疗效。晚期前列腺癌为雄激素非依赖性,雄激素阻断治疗通常无效。诱导雄激素非依赖性前列腺癌细胞凋亡被认为是较好的控制肿瘤生长的策略。组蛋白去乙酰化酶抑制剂诱导癌细胞凋亡和组蛋白乙酰化,后者可能与抑癌基因的表达相关。目前本实验研究包括以下二部分:第一部分RARβ在前列腺癌组织中的表达及与乙酰化组蛋白H3关系的研究目的:研究良性前列腺增生和前列腺癌组织RARβ与乙酰化组蛋白H3的表达及其临床意义,并分析两者之间的关系。方法:用免疫组织化学方法检测41例前列腺癌和10例良性前列腺增生标本中RARβ和乙酰化组蛋白H3的表达。结果:前列腺癌患者中RARβ和乙酰化组蛋白H3总表达率,均低于良性前列腺增生组织(p＜0.05)。高分化的前列腺癌RARβ表达高于低分化者(p＜0.01):晚期前列腺癌RARβ表达低于早期前列腺癌(p＜0.01);雄激素非依赖性前列腺癌RARβ表达低于雄激素依赖性前列腺癌(p＜0.05)。组蛋白H3乙酰化程度和前列腺癌分级、分期负相关(p＜0.05)。前列腺癌RARβ表达与乙酰化组蛋白H3正相关(p＜0.01)。结论:RARβ表达与前列腺癌的病变程度呈相反趋势,且与组蛋白H3乙酰化程度密切相关。第二部分TSA和ATRA结合对RARβ在雄激素非依赖性前列腺癌细胞DU-145中表达的影响目的:探讨组蛋白去酰化酶抑制剂TSA结合ATRA干预维甲酸抵抗的雄激素非依赖性前列腺细胞DU-145,能否诱导RARβ表达并协同抑制DU-145细胞生长。方法:将ATRA、TSA或TSA结合ATRA分别干预前列腺癌细胞DU-145 8～24小时,采用MTT检测DU-145细胞生长状况;Western blotting检测乙酰化组蛋白H3的表达程度;RT-PCR检测RARβmRNA转录情况。结果:ATRA结合TSA协同抑制DU-145细胞。TSA单独或结合ATRA干预DU-145细胞均能诱导乙酰化组蛋白H3和RARβmRNA表达。结论:ATRA结合组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA协同抑制维甲酸抵抗的雄激素非依赖性前列腺癌细胞DU-145生长。这种抑制作用部分和RARβ表达有关。