培美曲塞二钠是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂,通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程,抑制细胞复制,从而抑制肿瘤的生长。但是其在工艺生产和储存过程中,会发生一些副反应,产生一些杂质,残留的微量杂质会影响产品的质量和纯度。杂质的存在直接或间接的影响着药品的质量,能否全面准确的掌握药物中杂质的相关信息对于能否保证患者能够用到安全有效的药品起着至关重要的作用。为保证药品质量和患者用药安全,就需要对培美曲塞二钠的杂质进行定量和定性的研究。在该药物中,常见的两个杂质分别是杂质A：(S)-2-((S)-4-(4-(2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-1H-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙烷基)苯甲酰胺基)-4-羟酸酯丁酰胺)谷氨酸钠；杂质D：(S)-2-(4-(2-(2-氨基-1-甲基-4-氧代-4,7-二氢-1H-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙烷基)苯甲酰胺基)谷氨酸钠。这两个杂质国内很难买到,而且国外进口价格较为昂贵。本论文的主要工作在于通过参考文献,摸索和优化合成路线,合成满足培美曲塞二钠质量控制要求的两种杂质。杂质A经过一步甲基化反应后,最终通过高效液相制备色谱分离得到；杂质D从起始原料L-谷氨酸出发经选择性羧基单苄基酯化、氨基Boc保护反应、乙酯化反应、脱苄基保护基、二聚体酰胺键偶联、脱Boc保护基共6步反应得到侧链谷氨酸二聚体,再与培美苯甲酸酰胺键偶联,最终通过水解得到杂质D。合成的目标化合物最终通过质谱、核磁共振、高效液相色谱法等综合谱图分析方法确认。