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目的：本实验通过高脂饲养OLETF (otsuka long-evans tokushima fatty, OLETF)大鼠建立2型糖尿病动物模型。旨在探讨：1.血管紧张素II受体1拮抗剂(angiotensinⅡtype 1 receptor blocker, ARB)类药物替米沙坦对高脂饲养大鼠2型糖尿病的预防作用和对糖脂代谢的影响；2.观察单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)在高脂喂养大鼠血清和睾周脂肪组织中的表达以及在2型糖尿病中的作用；3.替米沙坦对高脂饲养OLETF大鼠胰岛素敏感性和2型糖尿病发病率的影响并探讨其是否通过MCP-1来发挥降低糖尿病发病率的作用。方法：4周龄雄性OLETF大鼠30只,同系正常对照LETO (long-evans tokushima otsuka)大鼠12只于清洁级环境以普通饲料适应性饲养4周。OLETF大鼠8周龄时给予高脂饲料喂养。至16周龄,进行口服葡萄糖耐量实验(OGTT),各组大鼠均未出现糖耐量异常,根据OGTT 2h血糖和体重将OLETF大鼠随机分为3组,每组10只。22周龄时再次复查OGTT,42只大鼠均未发生糖尿病,开始予以药物干预。根据给予药物的不同分为：(1)替米沙坦(T)组：高脂饮食加替米沙坦(5 mg·kg-1·d);(2)二甲双胍(M)组：高脂饮食加二甲双胍(100mg·kg-1·d); (3)高脂对照(O)组：高脂饮食的OLETF大鼠,无干预；(4)非糖尿病对照(NC)组：同系非自发糖尿病LETO大鼠12只。48周龄时O组大鼠80%发生糖尿病终止实验。全部大鼠禁食12小时,股动脉放血处死,留取动脉血5 m1离心分离血清,留取睾周脂肪组织约250 mg备用。观察：1.体重变化：自20周龄始每两周称重一次。2.处死后血清指标：生化法测定血清游离脂肪酸、总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇等代谢指标；葡萄糖氧化酶法测定空腹血浆血糖；ELISA法测定空腹胰岛素水平；胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=(FINS×FBG)/22.5,β细胞功能指数(HOMA-p) =20×FINS/(FBG-3.5);ELISA法测定血清MCP-1水平。3. MCP-1基因及蛋白表达：RT-PCR法检测睾周脂肪MCP-1的mRNA表达；Western Blotting法检测睾周脂肪组织MCP-1的蛋白表达。4.相关分析：分析MCP-1与游离脂肪酸、总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、空腹胰岛素水平和HOMA-IR指数等指标之间的相关性,所有结果均采用SPSS11.0软件分析处理。结果：1.各组大鼠体重比较：自20周龄开始,O组、M组和T组间大鼠体重无明显差别,但O组、M组和T组体重明显高于NC组(P<0.01)。至34周龄始,T组体重较O组和M组有下降趋势(P值分别为0.312和0.415)。2.糖脂代谢指标比较：O组游离脂肪酸、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、空腹胰岛素和HOMA-IR指数明显高于NC组(P值分别为0.001、0.043、0.000、0.000、0.023和0.000)；T组与O组比较,游离脂肪酸、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖和HOMA-IR指数明显降低(P值分别为0.005、0.036、0.000、0.036和0.029),且T组的游离脂肪酸、总胆固醇、空腹胰岛素及HOMA-IR指数明显低于M组(P值分别为0.000、0.047、0.017和0.008)。3.各组间发病率比较：四组大鼠间糖尿病发病率不同(x2=34.661,P=0.000),且T组与O组比较有下降趋势(P=0.085)。M组较T组发病率明显升高(P=0.005)。4.各组间大鼠血清MCP-1水平比较：与NC组[(33.85±8.92)pg/ml]比较,O组大鼠血清MCP-1水平[(43.90±6.73)pg/ml]增高(P<0.05)；与O组大鼠循环MCP-1水平[(43.90±6.73)pg/ml]比较,T组[(34.64±7.60)pg/m1]、M组[(34.74±6.35)pg/m1]降低(P<0.05)。5.睾周脂肪组织中MCP-1的mRNA表达：O组与NC组相比,MCP-1的mRNA表达增加(P=0.004)；T组和M组与O组比较,MCP-1的mRNA表达明显减少(P=0.006,P=0.003)。6.睾周脂肪组织中MCP-1蛋白的表达：O组睾周脂肪组织MCP-1的蛋白表达与NC组相比有升高的趋势(P=0.087)；M组与T组睾周脂肪组织MCP-1的蛋白表达与O组比较有下降趋势(P值分别为0.166和0.595)。7.直线相关分析：显示血清MCP-1水平与游离脂肪酸及HOMA-IR指数呈正相关(r、P分别为0.387,0.018；0.609,0.000)。结论：1.经过高脂饲养OLETF大鼠,成功建立了具有胰岛素抵抗及空腹高血糖的T2DM动物模型。高脂饲养使OLETF大鼠血清游离脂肪酸、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、空腹胰岛素及HOMA-IR指数明显增高。2.经过替米沙坦的干预,OLETF大鼠血清游离脂肪酸、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖水平及HOMA-IR指数降低,表明替米沙坦可以改善高游离脂肪酸血症、高胆固醇血症及高低密度脂蛋白血症,降低空腹血糖水平。3.高脂饮食喂养的大鼠血清MCP-1水平、睾周脂肪组织MCP-1的mRNA表达和蛋白表达增加。4.替米沙坦使血清MCP-1的水平下降,睾周脂肪MCP-1表达也明显降低,胰岛素抵抗得到改善,糖尿病发病率有所下降,表明MCP-1在胰岛素抵抗及糖尿病发病中发挥重要作用。替米沙坦可能通过减少MCP-1的表达改善胰岛素抵抗状态,从而降低2型糖尿病的发病率,起到预防糖尿病的作用。