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研究背景与目的:Gitelman综合征（GS,OMIM 263800）是遗传性低钾血症的常见原因之一,是一种常染色体隐性遗传病,临床上以低钾、低镁血症、低尿钙而血压正常为主要特征。该疾病是由SLC12A3基因（Gene ID:6559;MIM:600968;Gene Bank:NC000016.10）突变所致,该基因编码位于肾远曲小管的噻嚷类利尿剂敏感的钠氯共同转运体（NCC）。该疾病具有高度的表型与遗传异质性,迄今为止尚未建立明确的基因型与表型关系。尽管该疾病长期预后良好,但是大多数患者较难维持正常血钾水平,长期慢性的血清钾、镁紊乱会导致糖代谢异常、肾功能受损,严重者还会出现软骨钙化、横纹肌溶解、心律失常等严重临床症状。因此,针对该疾病的遗传、临床研究可为该疾病提供新见解,进一步理解表型与遗传多样性,随访研究有助于制定更为有效的治疗策略并防止疾病的进展。本研究随访分析了Gitelman综合征家系的遗传与临床特征,旨在为该病的早期诊断及精细化治疗提供科学依据。研究对象与方法:纳入13个GS家系（共86个成员,其中17例患者）,收集所有家系成员的临床资料及血、尿标本相关检查,通过SLC12A3基因突变筛查明确基因型,探讨基因型与表型关系,并通过3年连续随访,分析疗效及预后。研究结果:1、基因型分析:共检测到18种突变,其中有9种错义突变、2种无义突变、3种缺失突变、1种插入突变、1种插入缺失突变、2种剪接位点突变。其中有两种突变（c.2816G>A,p.W939X和c.634G>A,p.G212S）为首次报导。生物信息学分析显示这两个突变可导致SLC12A3基因编码的NNC蛋白结构破坏从而出现功能缺陷。2、表型分析:（1）性别是影响表型的重要因素:男性的平均发病年龄比女性早10年（男性vs女性,22.7±8.8 vs 33.9±8.6 yrs,P<0.05）;低钾性麻痹是男性患者的主要症状,而女性患者乏力更为常见（p<0.05）;男性较女性有更严重的低血钾（男性vs女性,2.31±0.24vs2.77±0.43mmol/1,P<0.05）,临床症状也更为严重。（2）基因型对表型也有重要影响:剪接突变较非剪接突变有更严重低血钾,非移码突变血钾水平更低。3、根据基因分型和临床症状,所有家系成员分为三组:患者（17例）,携带者（35例）和健康对照组（34例）,与携带者和健康对照组相比,GS患者的收缩压和舒张压更低,血钾、血镁水平也更低。值得注意的是,携带者组的24小时尿钠排泄量显著高于健康对照组（P<0.0001）,但血压无显著差异。4、随访分析:患者一般服用2-3种药物,大多数患者平时无明显症状;虽然治疗后血钾、血镁水平均显著改善,但只有41.2%的患者达到过正常血钾水平;与血钾相比,血镁水平更易纠正,80%以上的患者治疗后达到过正常血镁水平;6名患者同时服用螺内酯,但没有观察到血钾水平显著升高。研究结论:24小时尿钠排泄量可能是早期NCC功能障碍的预测指标,携带单个SLC12A3突变的个体更容易发生利尿剂诱导的低钾血症;GS的基因型-表型关系及治疗策略仍需进一步研究以改善该病的诊断和预后。