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研究背景:对结核潜伏感染高危人群进行预防性治疗是直接降低结核发病率的重要手段之一。目前主要将直接观察到的发病率下降作为预防性治疗效果评价的主要指标,需要较大的时间成本和资源成本,不利于预防性治疗工作的标准化及推广普及。由于血清学标志物具备临床样本方便获取、检测技术便于普及等特征而备受关注。近几年,有研究通过动态观察结核潜伏感染者预防性治疗过程中γ-干扰素释放试验(interferon gamma release assay,IGRA)检测结果的变化,探索其用于效果评价的可行性,但是不同研究结果存在较大的异质性;也有少量研究提示外周血细胞因子表达水平可能用于监测预防性治疗的效果及未来的发病风险,但是也尚未达成一致性的研究结论。因此有必要进一步针对预防性治疗的效果评价开展血清学生物标志物研究以满足推广预防性治疗的需求。研究方法:依托中国医学科学院病原生物学研究所牵头组织的“十二五”国家传染病科技重大专项“结核分枝杆菌潜伏感染人群的干预研究”课题,利用系统性收集的外周血样本开展细胞因子表达水平与预防性治疗的相关性研究。首先,将研究对象随机分为3组(A组:异烟肼+利福喷丁,每周1次,共8周;B组:异烟肼+利福喷丁,每周2次,共6周;C组:空白对照组)。干预结束后随访2年,分别在治疗前(T0),治疗完成时(T1)及治疗后第3个月(T2)对研究对象进行QuantiFERON-TB Gold In-Tube(QFT-GIT)检测。完成了预防性治疗周期及3次QFT-GIT检测的研究对象纳入本研究,分析特异抗原刺激下外周血Y-干扰素(interferon-gamma,IFN-y)表达水平的动态变化与预防性治疗的关系。另外,将干预后随访过程中发生活动性肺结核的患者作为病例组,按照性别、年龄随机匹配未发病者作为对照组,完成了整个治疗周期且干预前后均留存了外周血血清标本的研究对象纳入本研究,采用Bio-Plex悬浮液相芯片技术对干预前后留存的血清标本进行48种细胞因子的检测,分析无特异抗原刺激下外周血细胞因子表达水平的动态变化与预防性治疗和发病的关系。研究结果:1)特异抗原刺激下外周血IFN-γ表达水平的动态变化与预防性治疗的关系:A组、B组及C组分别有910、890及818例研究对象纳入本研究。干预前后 A 组(19.0%,173/910),B 组(18.5%,165/890)和 C 组(20.7%,169/818)QFT-GIT持续转阴率没有统计学差异(P=0.512)。三组间IFN-γ释放水平的动态变化差异也无统计学意义。治疗组中,基线IFN-y水平较高的研究对象肺结核的发生率(1.0%,9/896)显著高于水平较低的研究对象(0.2%,2/904)(P=0.037)。巢式病例对照分析发现IFN-γ释放水平的动态变化与预防性治疗及发病风险也没有显著相关性。2)无特异抗原刺激下外周血细胞因子表达水平的动态变化与预防性治疗和发病的关系:将干预完成后两年内21例发生活动性肺结核的患者(治疗组12例,未治疗组9例)作为病例组,随机匹配42例(治疗组24例,未治疗组18例)未发病者作为对照组,进行外周血细胞因子表达水平差异的分析,发现病例组治疗前外周血 Eotaxin、MCP-1(MCAF)、SDF-1α、MIP-1β、G-CSF、VEGF-A、Basic FGF、IFN-γ、TNF-α、TRAIL、IL-1α IL-1ra、IL-4、IL-8、IL-9 及 IL-17A 的水平显著高于对照组(P<0.05)。进一步分析发现这些细胞因子中仅有IL-1ra在治疗组预防性治疗后表达水平显著降低。也就是说,外周血IL-1ra的高表达与发病风险相关且预防性治疗可能实现IL-1ra水平的显著下降。研究结论:研究结果提示QFT-GIT检测不适用于监测和评价宿主对预防性治疗的反应。外周血IL-1ra的表达水平可能与结核潜伏感染者未来发病风险相关,应继续探索其用于追踪和评价预防性治疗效果的潜在价值。