Aaptamine是一类主要来源于寻常海绵纲(Demospongiae)海绵,具有benzo[e] [1,6]-naphthyridine骨架的海洋海绵特征生物碱。该类化合物具有以多样性取代、二聚、重排、以及稠环等为主要特征的化学结构多样性,以及清除自由基、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗炎、酶抑制、抗寄生虫、α-肾上腺素受体拮抗作用等广泛的生物活性。例如,aaptosine对P388肿瘤细胞具有良好的细胞毒活性(IC50值为1.0 μug/mL), N4-methylaaptamine能够抑制HSV-1病毒的复制,isoaaptamine能够抑制分选酶A(IC50为3.7μg/mL), nakijinamines C、E具有抗真菌Aspergillis niger活性(MIC值16μg/mL)。但是由于该类活性成分在天然界中含量极低,限制了其更为广泛的生物活性测试以及潜在的药物开发研究。近年来,利用有机合成方法探索原料易得、条件温和、步骤少、收率高、实验操作简便的aaptamine及其天然类似物的化学合成路线以及化学半合成与结构修饰成为aaptamine类生物碱研究深入拓展的主要方向之一本课题组前期从采自中国南海西沙海域的海绵Aaptos suberitoides中分离得到了一系列由多个aaptamine结构单元组成的结构新颖的聚合型aaptamine生物碱,该类聚合物主要分为两种类型,一类是萘啶环C-3或C-6位相互偶联的非手性aaptamine生物碱,一类是萘啶环C-3与C-9位连接的手性化合物。初步生物活性筛选表明该类聚合型aaptamine生物碱具有良好的抗肿瘤和酶抑制活性,且相关活性明显优于其单体化合物：化合物Suberitines B、D、F对P388(小鼠白血病细胞)肿瘤细胞株表现出潜在的细胞毒活性,IC50值分别为18μM、3.5μ和1.6μM；化合物Suberitine F对HeLa(人宫颈癌细胞)和K562(人白血病细胞)肿瘤细胞也显示一定程度的细胞毒活性,对HeLa细胞的IC50值大于10μM,对K562细胞的IC50值为9.3μM；此外,化合物Suberitine F还是一种潜在的受体酪氨酸激酶c-Met酶活抑制剂,ICso值为5.4μM。但是由于其天然含量极低,限制了其广泛的广谱生物活性筛选。因此,本论文拟综合化学半合成与全合成策略对该类新颖结构aaptamine生物碱进行拓展研究。论文主要分为三部分：第一部分：在对aaptamine生物碱的化学多样性及生物活性进行简述的基础上,详细综述了aaptamine生物碱的合成研究进展,对该类化合物的全合成、结构修饰以及构效关系研究做了详细介绍。第二部分：以新颖骨架的Suberitines为目标化合物,结合Suberitines的生物合成途径探讨,设计并完成了以单体结构单元8,9,9-trimethoxy-9H-benzo-[de] [1,6]naphthyridine为原料的半合成路线,通过钯催化的Suzuki偶联反应成功构建了SuberitineA、C,并对溴代反应条件进行了优化。第三部分：对aapatamine单体的化学全合成进行了探索性研究,结合aaptamine单体的生物合成途径分析,以廉价易得的高藜芦胺与β-丙氨酸为原料,经Bischler-Napieralski反应、氧化关环、选择性甲基化等反应对目标aaptamine单体进行了合成探索。综上,论文率先完成了西沙海绵Aaptos suberitoides专属性新骨架聚合型aaptamine生物碱的化学半合成研究工作,应用改良的Suzuki偶联反应成功构建了SuberitineA、C。在此基础上,从经济反应、绿色原料的研究策略出发,对聚合型结构的构成结构片段进行了较深入的全合成探索,并获得5个关键中间体。论文研究为aaptamine生物碱的深入利用研究提供了科学数据,为发展化学半合成研究、促进海洋药物的开发与利用提供了有意义的研究探索。