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论文的第一部分描述了两种新的脂氧合酶(LOXs)活性测定方法。 花生四烯酸(AA)代谢产物前列腺素和白三烯是强效的类二十烷酸脂类介质，涉及众多生理过程和炎症相关疾病。它们分别由环氧合酶(COX-1和COX-2)和5-脂氧合酶(5-LOX)催化产生，其生物合成通路和生理作用可被非甾体抗炎药和抗白三烯药物所阻断。抗白三烯药物被广泛地应用于哮喘等炎症相关疾病的治疗。然而由于缺乏快速有效的LOXs测活方法，减缓了靶向LOXs的抗炎药物研发进程。为克服现有LOXs酶活测试方法的不足，我们利用LOXs代谢产物脂质过氧化物的氧化能力建立了基于荧光染料DHR和基于FTC复合物的LOXs酶活测试新方法，期望为靶向LOXs的抗炎先导化合物开发奠定基础。 在基于DHR的荧光测活中，底物AA首先被15-LOX-1氧化为脂质过氧化物15-HpETE，之后15-HpETE将无荧光的二氢罗丹明123(DHR)氧化为荧光物质罗丹明123。该方法相当灵敏，能检测低至3nM的15-LOX-1活性。为了评价荧光测试方法，我们在96孔板和384孔板中分别测试了几个已知15-LOX-1抑制剂的活性。结果显示，这些化合物表现为15-LOX-1的强效抑制剂且IC50值与以往报道的数据相近。可见，新开发的荧光测定法可被应用于15-LOX-1的高通量筛选。 在基于FTC复合物的比色测活中，LOXs首先将AA代谢为脂质过氧化物HpETEs，接着生成的HpETEs将酸性溶液中的二价铁离子氧化为三价铁离子，后者与硫氰酸盐(SCN)结合形成红色FTC复合物。该比色法具有较高的信噪比，且反应形成的FTC复合物相当稳定。同时，我们也用该方法测定了阳性化合物对LOXs的抑制活性。据了解，这是首次利用FTC复合物来检测LOXs催化产生的脂质过氧化物，该工作将拓展FTC复合物在脂质研究中的应用。 论文的第二部分描述了新型RSK2抑制剂的发现与其抗肿瘤机制研究工作。 RSK2属于p90核糖体S6蛋白激酶家族，调节细胞生长、运动、存活、增殖和转化等广泛的细胞进程。最近研究表明，RSK2在肿瘤形成和发展中扮演了关键的作用，使得RSK2成为未来癌症治疗的一个非常有吸引力的靶标。目前为数不多的RSK2抑制剂已被作为化学探针用来研究RSK2信号通路，但是目前还没有靶向RSK2的特异性抑制剂进入临床研究。因此，对开发新颖的RSK2抑制剂作为未来癌症治疗候选药物的需求正在不断增长。 由于RSK2三维立体结构尚未被解析，我们利用新开发的基于配体的虚拟筛选程序SHAFTS来发现新颖的RSK2抑制剂。通过基于杂交的3D相似性的计算方法SHAFTS，我们发现了16个IC50值小于20μM的先导化合物。其中活性最好的化合物抑制活性达到了低微摩尔级别，并且能在体内外结合RSK2的N端激酶区(NTKD)。特别的是，该化合物可显著抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231的迁移。 另外，我们利用同源模建和逐步限制性优化方法建立了RSK2NTKD的三维模型，并开展了基于结构的虚拟筛选，发现了7个结构新颖的RSK2激酶抑制剂。这些化合物有较高的RSK2激酶抑制活性（IC50值在2.4μM-14.45μM之间），且显示了较强的抗肿瘤活性，针对这些化合物的进一步结构改造正在进行中。