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米非司酮(Ru486,mifepristone,17β羟-11β-(4-二甲胺苯基)-17α-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮)1982年由法国Roussel-Uclaf药厂首次合成,称为RU486,商品名为米非司酮。米非司酮具有抗孕激素,抗糖皮质激素特性,可直接作用于蜕膜,绒毛,子宫肌层和宫颈,临床上已成功地应用于终止早期妊娠。我国基于控制人口增长的基本国策,对终止早孕药物有极大的需求,米非司酮具有安全、有效、作用快、毒性小的特点,但如何减少米非司酮药物流产后的出血问题,仍是终止早孕药物研究的焦点。浙江仙琚药业和上海三和生物技术有限公司联合研制了新型的孕激素受体拮抗剂-ZXH951。ZXH951在本所已经经过了动物实验,结果表明ZXH951能有效终止大鼠、金地鼠、家兔及猕猴早孕,其终止早孕效果及毒性与米非司酮相近。猕猴试验结果提示,ZXH951在保留米非司酮良好的止孕效果的同时,药物流产时出血量有所减少,出血时间有所缩短。如能在临床试验中得以证实,将取得终止早孕药物研究新的突破,可能发展成为新型国产终止早孕的创新药。临床Ⅰ期耐受性试验观察了人体对该药的耐受性,临床Ⅱ期试验中进行了本试验,通过观察ZXH951终止早孕时对性腺轴的影响,并与米非司酮终止早孕时性腺轴变化对照,目的是探讨ZXH951在人体终止早孕机理。由于近期美国有文献报道米非司酮并米索前列醇终止早孕妇女有个例发生感染性休克死亡,这对米非司酮的安全用药提出了警示,本试验首次观察了米非司酮配伍米索前列醇终止早孕时体液免疫功能的变化,同时也观察了ZXH951配伍米索前列醇终止早孕时体液免疫功能的变化,从免疫学方面探讨抗孕激素类化合物的安全用药。现分述如下:第一部分ZXH951配伍米索前列醇终止早期妊娠对性腺轴影响目的与米非司酮相比较,观察ZXH951序贯并用米索前列醇片药物流产过程中垂体-卵巢轴激素水平的变化。方法采用化学发光法检测受试者服药前后外周血中卵泡刺激素(FSH)、黄体生成激素(LH)、催乳激素(PRL)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睾酮(T)和绒毛膜促性腺激素(β-hCG)水平。结果服ZXH951期间(H0.5-H48)E2、P和β-hCG处于较高水平,无明显波动。孕囊排出后(H72)E2、P、β-hCG水平明显下降,第6天(H144)和第8天(H192)仍处于较低水平。服ZXH951期间(H0.5-H48)及服米索前列醇和孕囊排出后(H72)整体FSH、LH水平均无明显变化,第6天(H144),第8天(H192)有所回升。T、PRL在服ZXH951期间(H0.5-H48)及孕囊排出后(H72)均无明显的变化。服米非司酮期间P、β-HCG无明显变化,E2有所升高,孕囊排出后均显著下降。FSH在服药期间略有下降,第6,8天又有所回升。T在第6天、第8天有所下降。PRL和LH服药前后波动不大。结论ZXH951与孕激素受体结合本身并不改变激素水平,是由于较强抗孕激素作用导致蜕膜变性、坏死、脱落,绒毛损伤,β-hCG分泌减少,继发引起妊娠黄体萎缩,P和E2水平下降。第二部分ZXH951配伍米索前列醇终止早期妊娠对人体体液免疫功能影响目的探讨ZXH951、米非司酮配伍米索前列醇终止早孕对人体体液免疫功能的影响。方法用免疫化学自动分析仪检测服药前后外周血IgA、IgG、IgM、C3和C4含量结果服ZXH951第72小时、第8天IgA、IgG、IgM、C3和C4与服药前相比,差异无明显统计学意义。服米非司酮后第72小时IgA、IgM水平有所下降,与服药前相比下降有显著的统计学意义(t=3.28-4.89,P<0.05),第8天IgM仍在低水平。结论ZXH951对早孕妇女IgA、IgG、IgM、C3和C4水平无明显影响。米非司酮可能影响早孕妇女IgA、IgM水平,对IgG、C3和C4无明显影响。第三部分ZXH951配伍米索前列醇终止早期妊娠对蜕膜和绒毛孕激素受体影响目的探讨ZXH951配伍米索前列醇终止早孕时对蜕膜、绒毛孕激素受体的影响。方法取蜕膜及绒毛采用免疫组化方法测定孕激素受体含量。结果ZXH951配伍米索前列醇作用后蜕膜孕激素受体明显减少,较未用药组比较下降有显著统计学意义(t=8.84,P<0.01)。结论ZXH951可以使蜕膜中孕激素受体下降,这可能是它终止早孕的机制。