第一部分2型糖尿病心脏自主神经病变的临床研究目的：探讨2型糖尿病心脏自主神经病变情况及相关危险因素方法：入选对象为2013年3月至2014年9月在云南省第一人民医院内分泌科住院接受降糖治疗的332例2型糖尿病患者(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM),所有患者均符合1999年WHO的糖尿病诊断标准,并排除：近2周内服用过影响心率的药物如硝酸甘油、β受体阻滞剂、阿托品、洋地黄类等；有冠心病、心律失常、心肌梗死等心血管疾病及严重肝、肾、脑疾病,糖尿病急性并发症、恶性肿瘤、精神障碍及生活不能自理的患者；严重高血压无法进行心血管反射试验者。记录所有入选患者的性别、年龄、糖尿病病程、身高、体重、及有无吸烟史,计算体重指数,抽取静脉血测空腹血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、高、低密度脂蛋白胆固醇,留取晨尿测尿微量白蛋白,行双下肢动脉多普勒超声查踝肱指数(Ankle Brachial Index, ABI)、趾肱指数(Toe Brachial Index, TBI)。采用SA-3000P心率变异性分析仪采集患者安静状态下3分钟心电信号,检测全部正常R-R间期的标准差(Standard Diviation of NN, SDNN)及相邻正常窦性心搏N-N间期差值的方根(Root meat square values of the standard deviation between adj acent normal number of diviation, RMS SD)。并完善心血管反射试验：①静息时心率②握拳试验③卧立位血压差④卧立位每分钟心率差。其中①、②、④每项异常计1分,③异常计2分。其中总分<2分者判定为无心脏自主神经病变,总分=2分者判定为早期心脏自主神经病变,总分≥3分者判定为心脏自主神经病变,早期心脏自主神经病变和心脏自主神经病变合为心脏自主神经损伤。结果：(1)入组的T2DM患者中男性188例,女性144例。平均年龄55.37岁(55.37±10.86),平均病程6.53年(6.53±5.62),平均体重指数24.81kg·m-2(24.81±3.80),平均糖化血红蛋白(HbAlc)值9.56%(9.56±2.92),尿微量白蛋白34.03 mg·L-1 (34.03±111.69), LDL 3.23 mmol·L-1 (3.23±7.96), TG 2.98 mmol·L-1(2.98±0.50)；(2)入组的T2DM患者中早期心脏自主神经病变的患病率为59.94%(199/332),心脏自主神经病变的患病率17.17%(57/332),心脏自主神经损伤的患病率77.11%(256/332),无心脏自主神经病变所占比例为22.89%(76/332)；(3)与无DCAN组相比,早期DCAN组年龄较大(56.63±10.06vs vs51.70±11.95, t=4.94, P=0.001),差异有统计学意义。病程较长(6.64±5.76vs4.79±3.92,t=1.85,P=0.013),差异有统计学意义。而HbAIc无统计学差异(9.77±3.00 vs9.09±2.89, t=0.68, p=0.086)。尿微量白蛋白无统计学差异(23.06±69.75 vs 34.24 ±103.27, t=-11.18, p=0.454)。LDL也无统计学差异(2.79±0.81vs2.89±0.91,t=0.05, p=0.928)。SDNN明显减小(21.86±12.62 vs 30.04±14.62, t=-1.18, P=0.000),差异有统计学意义。RMSSD无统计学差异(17.46±15.47vs20.57±10.73, t=-3.10. p=0.089). TBI无减小即无统计学差异(0.83±0.11 vs 0.79±0.12, t=0.04, p=0.019);(4)与无DCAN组相比,DCAN组年龄较大(55.88±11.1lvs51.70±11.95,t=4.18,p=0.026),差异有统计学意义。病程较长(8.46±6.37vs 4.79±3.92, t=3.68, p=0.000),差异有统计学意义。HbAIc无统计学差异(9.50±2.64vs9.09±2.89, t=0.40, p=0.43)。尿微量白蛋白明显升高(72.05±200.83vs34.24±103.27, t=37.80, p=0.052),差异有统计学意义。LDL无统计学差异(5.21±19.14vs2.89±0.91, t=2.33, p=0.095)。 SDNN明显减小(16.21±10.87vs30.04±14.62, t=-13.83, p=0.000),差异有统计学意义。RMSSD也明显减小(11.61±8.48vs20.57±10.73, t=-8.96, p=0.000),差异有统计学意义。TBI无统计学差异(0.79±0.09vs0.79±0.12, t=-0.00, p=0.98);(5)与早期DCAN组相比,DCAN组年龄无统计学差异(55.88±11.1 1vs56.63±10.06,t=-0.76,p=0.638)。病程较长(8.46±6.37vs6.64±5.76, t=1.83, p=0.028),差异有统计学意义。HbAIc无统计学差异(9.50±2.64vs9.77±3.00,t=-0.27,p=0.533)。尿微量白蛋白明显升高(72.05±200.83vs23.06±69.75,t=48.98,p=0.003),差异有统计学意义。LDL升高(5.21±19.14vs2.79±0.81,t=2.42,p=0.043),差异有统计学意义。SDNN明显减小(16.21±10.87vs21.86±12.62,t=-5.65,p=0.004),差异有统计学意义。RMSSD也明显减小(11.61±8.48vs17.46±15.47,t=-5.85,p=0.004),差异有统计学意义。TBI减小(0.79±0.09 vs0.83±0.01, t=-0.04, p=0.048),差异有统计学意义。结论：2型糖尿病患者中早期心脏自主神经病变的患病率为59.94%,心脏自主神经病变的患病率17.17%,心脏自主神经损伤的患病率77.11%。血糖控制不佳并不是导致糖尿病心脏自主神经病变的唯一因素,2型糖尿病心脏自主神经病变可能与患者年龄、病程、低密度脂蛋白胆固醇、尿微量白蛋白、TBI有关。第二部分 α-硫辛酸治疗2型糖尿病心脏自主神经病变的临床研究目的：探讨α-硫辛酸治疗2型糖尿病心脏自主神经病变的治疗疗效方法：入选对象为2013年3月至2014年9月在云南省第一人民医院内分泌科住院接受降糖治疗的125例T2DM患者,均符合1999年WHO的糖尿病诊断标准。并排除：年龄大于80岁患者；近2周内口服营养神经及抗氧化药物如甲钴胺、依帕司他、维生素E及维生素C等药物；近2周内服用过影响心率的药物如硝酸甘油、β受体阻滞剂、阿托品、洋地黄类等；有冠心病、心律失常、心肌梗死等心血管疾病及严重肝、肾、脑疾病,糖尿病急性并发症、恶性肿瘤、精神障碍及生活不能自理的患者；严重高血压无法进行心血管反射试验者。采用SA-3000P心率变异性分析仪采集患者安静状态下3分钟心电信号,检测全部正常R-R间期的标准差(SDNN)及相邻正常窦性心搏N-N间期差值的方根(RMSSD)。并完善心血管反射试验：①静息时心率②握拳试验③卧立位血压差④卧立位每分钟心率差。其中①、②、④每项异常计1分,③异常计2分。其中总分<2分者判定为无心脏自主神经病变,总分=2分者判定为早期心脏自主神经病变,总分≥3分者判定为心脏自主神经病变,早期心脏自主神经病变和心脏自主神经病变合为心脏自主神经损伤。予所入选的83例DCAN患者静脉硫辛酸(600mg/d)治疗1周后行心血管反射试验、心率变异性检查和42例DCAN患者口服硫辛酸(600mg/d)治疗4周后行心血管反射试验、心率变异性检查。观察α-硫辛酸不同给药途径的治疗疗效。结果：(1)入选的83例接受静脉硫辛酸治疗的DCAN患者,治疗前SDNN(16.19±9.70),RMSSD (12.45±15.86)。入选的42例接受口服硫酸治疗的DCAN患者,治疗前SDNN (15.95±8.02), RMSSD (11.17±8.39);(2)与治疗前相比,静脉硫辛酸治疗1周后SDNN明显升高(22.25±19.58vs16.19±9.70,t=3.59,p=0.001),差异有统计学意义。RMSSD也明显升高(19.26±28.19vs12.45±15.86,t=-3.39,p=0.01),差异也有统计学意义；(3)与治疗前相对,口服硫辛酸治疗4周后SDNN明显升高(23.66±17.63vs15.95±8.02, t=2.97, p=0.005),差异有统计学意义。RMSSD也明显升高(15.67±9.51vs11.17±8.39, t=4.20, p=0.000),差异有统计学意义。(4)与静脉治疗相比,口服治疗后SDNN无统计学差异(23.66±17.63vs22.55±20.28, t=0.30, p=0.568)。RMSSD也无统计学差异(15.67± 9.51vs 19.15±29.09, t=-0.75, p=0.146)。结论：静脉及口服硫辛酸治疗2型糖尿病心脏自主神经病变均有效,不同给药途径治疗疗效相当但静脉治疗起效较快。第三部分 α-硫辛酸治疗2型糖尿病心脏自主神经病变后对夜间低血糖影响的临床研究目的：夜间低血糖与2型糖尿病性心脏自主神经病变存在因果联系。方法：入选对象为2013年3月至2014年9月在云南省第一人民医院内分泌科住院接受降糖治疗的40例心脏自主神经病变合并夜间低血糖的2型糖尿病患者,均符合1999年WHO的糖尿病诊断标准。并排除：年龄大于80岁患者；近2周内服用营养神经及抗氧化药物如甲钴胺、依帕司他、维生素E及维生素C等药物；近2周内服用过影响心率的药物如硝酸甘油、p受体阻滞剂、阿托品、洋地黄类等；有冠心病、心律失常、心肌梗死等心血管疾病及严重肝、肾、脑疾病,糖尿病急性并发症、恶性肿瘤、精神障碍及生活不能自理的患者；严重高血压无法进行心血管反射试验者。采用SA-3000P心率变异性分析仪采集患者安静状态下3分钟心电信号,检测全部正常R-R间期的标准差(SDNN)及相邻正常窦性心搏N-N间期差值的方根(RMSSD)。并完善心血管反射试验：①静息时心率②握拳试验③卧立位血压差④卧立位每分钟心率差。其中①、②、④每项异常计1分,③异常计2分。其中总分<2分者判定为无心脏自主神经病变,总分=2分者判定为早期心脏自主神经病变,总分≥3分者判定为心脏自主神经病变,早期心脏自主神经病变和心脏自主神经病变合为心脏自主神经损伤。对所有入选对象采用韩国雷兰动态血糖仪(The Dynamic blood glucose, DGMS)监测72小时血糖变化,DGMS每3分钟记录一个血糖值,24小时可记录1440个血糖数据,同时记录血糖波动系数。夜间时间设定为00：00-08：00,在此期间连续3次监测血糖值<3.9mmol/L判定为夜间低血糖。口服硫辛酸治疗4周后,行心血管反射试验、心率变异性分析及动态血糖监测。并进行心血管反射试验评分、记录SDNN和RMSSD值及DGMS监测血糖次数。结论：(1)与治疗前相比,口服硫辛酸治疗4周后SDNN明显升高(24.25±19.91 vs17.07±9.14, t=2.708, p=0.010),差异有统计学意义。RMSSD也明显升高(17.10 ±11.99vs11.95±9.14, t=3.618, p=0.001),差异有统计学意义。(2)行DGMS随访的6例心脏自主神经病变合并夜间低血糖的2型糖尿病患者,其中5例口服αc-硫辛酸(600mg/d)治疗4周后行DGMS监测血糖情况,夜间低血糖所占比例为20%(1/5),无夜间低血糖所占比例为80%(4/5)。另1例口服α-硫辛酸(600mg/d)治疗6周后夜间低血糖次数为零。结果：夜间低血糖的次数随a-硫辛酸治疗心脏自主神经病变好转而明显减少甚至消失。因此,夜间低血糖与糖尿病性心脏自主神经病变存在因果联系。