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研究背景幽门螺杆菌感染是一个全球性的公共卫生问题,全球约有44亿人感染幽门螺杆菌,89%的非贲门部胃癌以及86%胃内非霍奇金淋巴瘤(弥漫大B细胞淋巴瘤和粘膜相关淋巴组织淋巴瘤)与幽门螺杆菌感染相关。根除幽门螺杆菌是胃癌的一级预防策略,并且,约80%的早期胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤患者可通过根除幽门螺杆菌得到缓解。标准三联疗法(质子泵抑制剂+阿莫西林+克拉霉素或甲硝唑)曾被推荐作为根除幽门螺杆菌的一线疗法,但由于幽门螺杆菌对克拉霉素和甲硝唑耐药率的上升,标准三联疗法的根除率已降至80%以下。因此,其它的替代方案被推荐用于临床,包括铋剂四联疗法、伴同疗法、序贯疗法、混合疗法等。但上述替代方案仍存在用法复杂、药物副反应大、患者依从性较差等问题。不同于克拉霉素和甲硝唑,幽门螺杆菌对阿莫西林的原发性耐药和继发性耐药率均不足5%。质子泵抑制剂和阿莫西林二联疗法于20世纪80年代末期开始被用于治疗幽门螺杆菌感染,但每天服药2次的二联疗法平均根除率仅为61.9%,可能与胃酸分泌抑制不足以及无法维持阿莫西林的持续杀菌效果有关。近年来,多个研究表明每日服药4次、疗程14天的质子泵抑制剂-阿莫西林二联疗法可达到85%以上的根除率,但大剂量、高频次的用药策略可能会增加医疗负担和药物副反应、降低患者依从性。因此,需要更多临床试验来研究缩短疗程或降低服药频次的大剂量二联疗法能否取得满意疗效。本课题拟通过meta分析评估大剂量质子泵抑制剂-阿莫西林二联疗法相对于其它幽门螺杆菌根除方案的疗效及安全性,同时回顾分析重庆地区近三年幽门螺杆菌对抗生素耐药情况,为在本地区开展质子泵抑制剂-阿莫西林二联疗法用于幽门螺杆菌感染者的临床研究提供循证医学支持和流行病学依据。在上述结果的基础上,对比研究10天和14天疗程的改良质子泵抑制剂-阿莫西林二联疗法用于幽门螺杆菌根除的疗效及副反应。研究方法1.检索PubMed,Embase和Cochrane Register of Controlled Trials,寻找相关临床研究,按照预先设定好的纳入、排除标准,筛选符合条件的研究。分析评估大剂量质子泵抑制剂-阿莫西林二联疗法相对于其它幽门螺杆菌根除方案的疗效及安全性。2.收集2015年1月～2017年12月在重庆市大坪医院行胃镜检查的患者胃粘膜标本,进行幽门螺杆菌分离培养,药敏试验采用琼脂稀释法。3.本研究按照入选和排除标准共招募208名受试者,将受试者随机分配到10天改良二联疗法组(艾司奥美拉唑20mg+阿莫西林750mg,每日4次)与14天改良二联疗法组(艾司奥美拉唑20mg+阿莫西林1000mg,每日3次)。研究结果1.纳入11篇研究共2375人,meta分析结果提示:大剂量质子泵抑制剂-阿莫西林二联疗法的根除率与对照组没有显著差异(83.2%vs 82.4%,p=0.64)。大剂量质子泵抑制剂-阿莫西林二联疗法副反应发生率显著低于对照组(15.7%vs 38.9%,p<0.0001)。2.幽门螺杆菌培养阳性率为25.81%(3841/14882),来自男性的菌株多于女性(p<0.05)。幽门螺杆菌对甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星、阿莫西林、四环素和呋喃唑酮总的耐药率分别为94.09%、26.30%、33.98%、0.26%、0%和0%。2015～2017年幽门螺杆菌对甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星的耐药率分别由88.97%、22.41%、21.72%上升到96.88%、25.87%、36.83%(p<0.05);女性对克拉霉素、左氧氟沙星耐药率均高于男性(p<0.05);随着年龄的增长,人群对甲硝唑和左氧氟沙星耐药率呈显著上升趋势(p<0.05)。3.随机对照试验共纳入208人,10天组和14天组各104人。意向性分析发现两组根除率分别为79.8%(95%CI 72.0%-87.7%)和82.7%(95%CI 75.3%-90.1%)(p<0.594),符合方案集分析发现两组根除率分别为81.2%(95%CI 73.7%-89.1%)和85.1%(95%CI76.2%-90.8%)(p<0.690)。10天改良二联疗法组和14天改良二联疗法组副反应发生率分别为5.9%和4.9%(p<0.757)。吸烟和依从性差是治疗失败的独立危险因素。研究结论Meta分析的结果提示:大剂量质子泵抑制剂-阿莫西林二联疗法可以取得与指南推荐的一线或补救方案相当的幽门螺杆菌根除率,但其副反应更少。大剂量质子泵抑制剂-阿莫西林二联疗法可以作为幽门螺杆菌感染的一线或补救治疗方案。重庆地区2015～2017年幽门螺杆菌耐药情况回顾性分析提示:重庆地区幽门螺杆菌甲硝唑耐药率超过90%,克拉霉素和左氧氟沙星耐药均超过25%,老年女性尤为明显,并且有逐年上升的趋势。但阿莫西林、四环素或呋喃唑酮的耐药率仍处于较低水平,以上三种抗生素在本地区抗幽门螺杆菌治疗中可以优先使用。随机对照试验的结果提示:10天PPI-阿莫西林二联疗法的根除率是不可接受的(<85%),而14天二联疗法根除率达到可接受的临界水平。吸烟和依从性差对二联疗法的根除率有显著影响。两种二联疗法耐受性良好,不良反应少。根据现有证据,不建议二联疗法疗程选择10天。综上所述,我们认为,14天改良二联疗法在重庆地区是一种安全、有效的幽门螺杆菌根除方案。