药物超细微粒在传统及新型给药系统领域中具有广泛应用,将药物与生物相容性聚合物制备成载药微粒不仅可以保护药物活性成分,同时还能实现靶向、缓控释或促吸收等给药功能,但是特定的给药系统比如肺部吸入式给药对药物微粒粒径及粒径分布等性质具有严格要求。因此,关系到药物微粒产品质量及给药效果的微粒制备技术十分关键。强化混合超临界流体辅助雾化法(SAA-HCM)是一种将超临界流体作为共溶质及辅助雾化介质制备超细微粒的绿色制备技术,采用了水力空化现象强化超临界二氧化碳(SC-CO2)与溶液混合,对微粒形貌和粒径可控性强,操作条件较温和,也是一个可以连续操作的过程。该技术既可以处理有机溶剂体系,也能在水体系中制备水溶性物质超细微粒,弥补了其他超临界微粒化技术的不足。SAA-HCM技术发展时间较短,其研究多为单组分物质微粒制备且水溶性药物研究较少,尤其是在水体系中制备载药聚合物微粒的研究尚处于起步阶段。本论文充分利用SAA-HCM技术能够处理水体系的优势,按照“药物载体微粒制备基础研究→小分子药物/大分子药物及其载药微粒制备基础研究→载药微粒应用基础研究”的基本思路,把SAA-HCM技术拓展到处理水溶性小分子及大分子药物等对象,特别是实现在水体系中一步制备载药微粒,明确了小分子药物与聚合物、大分子药物与聚合物载药微粒体系制备的一般规律,制备了适用于肺部给药的载药微粒干粉吸入剂型(DPI),为应用导向的新型载药微粒基础研究提供技术指导。首先,选取不同规格壳聚糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC)及共聚维酮为亲水性药用聚合物辅料,验证了SAA-HCM技术从水溶液中制备常用聚合物超细微粒的可行性,考察了沉淀器温度、混合器温度和压力、CO2与溶液流量比、溶液浓度及溶解条件等过程操作参数对聚合物微粒的形貌、粒径和粒径分布的影响规律。通过控制操作条件,成功制备了球形度高、界面清晰、分散性良好、粒径小且分布较窄的分子量为3kDa、50kDa及300 kDa的壳聚糖超细微粒;同时发现材料对微粒球形度有影响,HPMC (K15 M和K4 M)微粒的球形度稍差,而共聚维酮微粒呈表面光滑的球体；但均可以将聚合物微粒粒径控制在1-5μm甚至1-3μm之间,显示了作为肺部吸入式DPI制剂药物载体的应用潜力。固态表征结果表明聚合物微粒保留了各自的主体结构,结晶度下降而多呈无定形态,热稳定性则与原料基本一致。其次,以小分子药物阿莫西林、茶碱分别作为抗感染和抗哮喘类模型药物,以水为溶剂,研究了SAA-HCM技术制备小分子药物超细微粒的过程,考察了操作条件对小分子药物微粒形貌和粒径的影响。制备的阿莫西林微粒球形度高、分散性良好,呈无定形态,粒径可以控制在3μm以内,其分子结构、热稳定性均得到保持；茶碱微粒则结晶度下降,大多数呈现球形,其分子结构与原料一致,熔点略下降。随后以壳聚糖、HPMC为聚合物载体,采用SAA-HCM技术成功地在水体系中一步制备了载阿莫西林的聚合物微粒。阿莫西林投料比例较低时制得的载药微粒呈现聚合物载体微粒形貌,混合物溶液浓度对载药微粒粒径影响明显,载药微粒可控制在0.2-5μm,载药效率接近理论值；阿莫西林以分子形式较均匀地分布于球形壳聚糖基质中,微粒呈无定形态,载药微粒具备一定的缓释作用,并拥有良好的空气动力学直径,在肺部吸入式给药领域具有应用潜力。同时,采用该技术在水体系中一步制备的载茶碱聚合物微粒的形貌与聚合物/茶碱投料比密切相关,壳聚糖、HPMC及共聚维酮等聚合物投料比例的增大可以使复合微粒呈现聚合物载体微粒的形貌,同时降低药物的结晶度直至呈无定形态；聚合物与茶碱的复合可以有效改善茶碱单组分微粒的形貌、粒径及结晶度,对于茶碱微粒制剂的设计与开发具有一定指导意义。以胰蛋白酶为生物大分子药物模型,采用SAA-HCM技术从水溶液中制备了胰蛋白酶超细微粒。同样考察了操作条件对蛋白质药物微粒形貌和粒径的影响,胰蛋白酶微粒粒径在0.2-4.0μm,但较难形成光滑球面的颗粒,沉淀器温度和混合器温度可以影响胰蛋白酶微粒形貌,验证了蛋白质微粒制备过程中的成壳机理。同时,作为更有意义的工作,还以不同分子量级别的壳聚糖作为聚合物载体,采用SAA-HCM技术在水体系中一步制备了载胰蛋白酶壳聚糖微粒,载药效率可达90%以上。壳聚糖分子量和壳聚糖/胰蛋白酶投料比对复合微粒形貌影响显著,聚合物分子量的降低使复合微粒球形度变差而蛋白质投料比例的增加会使复合微粒表面的波纹型褶皱加深；溶液浓度的控制对复合微粒粒径影响显著,可使粒径分布在0.2-3μm。胰蛋白酶微粒化后呈无定型态,含水量与原料相近,蛋白质结构完整性得到保持,但高级结构有所扰动,酶活性保留在70%以上；胰蛋白酶因其表面活性而在复合微粒中趋向于表面富集,并影响其蛋白缓释行为,呈现出一定的突释。该体系的研究成果为SAA-HCM技术在水体系中制备载蛋白质聚合物微粒提供工艺基础。此外,从改进蛋白类药物给药方式出发,以胰岛素为药用蛋白,以自制的具有良好水溶性和跨黏膜促吸收作用的壳聚糖季铵化衍生物(TMC)为载体,在SAA-HCM技术从水溶液中成功制备了球形度高、分散性良好、分子结构和热稳定性得到很好保持的TMC超细微粒基础上,利用该技术一步制备了载胰岛素的TMC微粒制剂。结果表明,TMC/胰岛素投料比和溶液浓度同样对复合微粒形貌和粒径影响显著,粒径分布可控制在1-5μm,胰岛素的高级结构得到了很好的保持；进行了新一代药用撞击器(NGI)测试实验,结果表明制备的TMC/胰岛素复合微粒具有良好的空气动力学性能,质量中值空气动力学直径(MMAD)在1-3μm内,可吸入比(FPF<5μm)高达60%以上；大鼠体内经气管给药试验表明该配方可以明显促进胰岛素的肺部吸收,提高其生物利用度(57.2%),展示了该新型胰岛素DPI制剂的优越性以及以TMC为载体的大分子药物DPI制剂在肺部吸入式给药领域的应用前景。最后,还探索了采用SAA-HCM技术处理纳米粒悬浮液的研究,从HA纳米粒的壳聚糖悬浮溶液中成功地制备了界面清晰、粒径分布较窄的壳聚糖/HA纳米粒复合微粒；将该技术从常规的水溶液或有机溶液中制备超细微粒拓展到在悬浮液中一步制备复合微粒,使功能性纳米粒子与聚合物形成复合微粒,拓宽其应用范围。综上所述,SAA-HCM技术能够较为广泛地应用于水体系中制备形貌和粒径可控的亲水性药用聚合物、小分子药物和生物大分子药物超细微粒,以及载小分子或生物大分子药物的聚合物微粒,避免了有机溶剂的使用,除了应用于传统给药途径,尤其在制备适用于肺部吸入式给药的DPI制剂领域具有广阔的应用前景。