糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)主要是由于机体内的胰岛素分泌能力缺失,或者是生物学作用出现障碍而引起的全身代谢紊乱的疾病,临床上一般以高血糖为特征。随着经济的不断发展,人们的生活方式以及生活习惯在逐渐改变,导致了糖尿病发病率增高。乌苏酸(UA,3p-羟基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸,1)是一种五环三萜类天然化合物,广泛存在于中草药和植物当中,具有抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗疟疾等多种生物活性。有研究表明,乌苏酸在降低小鼠血糖水平和治疗糖尿病并发症等方面都有较好的效果。由于乌苏酸具有严谨的五环三萜类结构,为乌苏烷型,为非极性类化合物,使其水溶性极差,导致了在研究其生物活性、生物利用度以及临床上应用受到了一定的限制。目前大部分研究主要集中在乌苏酸的C-3位羟基和C-28羧基中引进亲水性基团以提高其水溶性,以便更好地研究乌苏酸及其衍生物的生物活性和生物利用度。但对于乌苏酸在治疗糖尿病以及糖尿病并发症的应用较少。本文的主要目的是以具备一定降糖活性天然乌苏酸为先导化合物,以有机化学为理论指导,通过计算机辅助模拟技术、化学方法以及结合生物活性测试,以期发现高效且副作用小的创新性药物。本文主要通过设计一系列乌苏酸衍生物,并使用分子模拟软件筛选出与a-葡萄糖苷酶具有较高结合能力的化合物,然后经过酯化、酰化、酰胺化、水解、加氢还原等合成方法对所设计的合成路线对乌苏酸进行化学修饰,并鉴定其化学结构,共计获得19个化合物,其中未经报道的化合物共15个。通过体外对α-葡萄糖苷酶进行抑制活性实验,结果表明,所有得到的目标衍生物都具有较好的活性,特别是化合物3、4、10和11其效果均优于母体乌苏酸和阳性对照药物,半抑制浓度(IC50)均小于乌苏酸和阳性对照。为了研究其体外α-葡萄糖苷酶的抑制机制,本文对活性化合物3、4、10和11进行了酶动力学研究,通过绘制双倒数曲线图,得出3和4为混合抑制类型,而10和11为非竞争抑制类型。这些研究为开发高效的、降糖谱广、综合性能好的新一代降糖药物提供理论依据和实际指导。