蛋白质是由许多氨基酸组成的生物大分子,它是生命的基本物质之一,在各种生命现象和生命过程中起着至关重要的作用。同时,许多小分子对生物体具有重要的控制和调节作用。因此,活性小分子与靶标蛋白质的相互作用是生命中最基本的相互作用之一。随着分子生物学和有机合成技术的飞速发展,越来越多的科学家致力于有生物活性的小分子和蛋白质相互作用领域的研究,以从微观揭示生命活动的本质。本文围绕抑制剂与蛋白质的结合模式和基于分子构效关系的药物设计等热点问题进行了系统的理论研究,取得了一系列的研究成果。本论文中,选择了一系列典型的醛糖还原酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂,用比较分子场分析(CoMFA)方法、比较分子相似性分析(CoMSIA)方法和分子对接方法来进行三维定量构效关系和作用机理的理论研究,获得了它们的结构特征、QSAR、作用位点和可能的作用模式。在本文的HCV NS5B聚合酶抑制剂的研究中,基于3D-QSAR和对接分析的研究结果,总结了调控规律,设计了一些具有较高活性的新的抑制剂,为实验工作者提供了理论参考。本文内容包括以下四个部分：第一章绪论,简要介绍了醛糖还原酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的发展历史以及研究现状,系统总结了几类典型的抑制剂可能存在的抑制作用机理、研究现状及其理论方面的研究进展,阐述了抑制剂的定量构效关系、作用机理和分子设计理论研究具有的重要意义。第二章简要介绍了量子化学、定量构效关系和分子对接的基本原理和方法。第三章对吲哚乙酸类醛糖还原酶抑制剂进行了3D-QSAR和分子对接研究。醛糖还原酶(Aldose Reductase-ALR2)是动物体内重要的葡萄糖转化酶,ALR2活性过高是糖尿病综合症发作的主要诱因之一,而吲哚乙酸类化合物是一类具有抑制醛糖还原酶生物活性的分子。对一系列吲哚乙酸类化合物抑制剂进行了3D-QSAR以及分子对接研究。建立了具有良好统计质量和预测能力的3D-QSAR模型,并获得了比较合理的对接活性位点。研究得到三维等势图与活性位点周围环境的特征相一致,进一步表明所建立的模型的可靠性。研究结果在阐明该类抑制剂的抑制作用机理方面有明显的创新性。对认识该类化合物与醛糖还原酶的作用模式,以及设计活性更高的抑制剂等方面提供了重要的信息。第四章对苯并咪唑类衍生物和HCV NS5B聚合酶进行了3D-QSAR和分子对接研究。3D-QSAR方法作为药物设计最常用的方法之一,具有预测能力强,模型形象、直观等优点。本文结合分子对接针对五十三个具有HCV NS5B聚合酶抑制活性的新型苯并咪唑类衍生物分别进行了基于配体和基于受体的比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似性(CoMSIA)分析研究。计算发现基于配体的研究模型表现出更好的统计特征,并且在该模型下通过对训练集十二个分子的活性值进行预测与检验,我们发现CoMFA和CoMSIA模型都具有良好的可信性和预测能力,但是相比之下CoMFA预测能力更强。分子对接研究表明该类衍生物主要通过氢键和疏水性相互作用结合于NS5B的活性口袋。同时发现所研究的化合物的三维等势图与活性位点周围环境的特征相一致,从而获得更加可靠的调控规律。基于以上信息,我们利用计算机辅助药物设计的方法设计了一系列具有更高抑制活性的新型苯并咪唑类分子,从而为新型HCV药物的开发提供了理论指导。