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背景与目的:胃癌是最常见的恶性肿瘤之一,发病率居世界第四位,死亡率却高居第二位。尽管胃癌的诊疗水平在不断地提高,但是胃癌5年生存率依旧很低。侵袭及转移是胃癌患者死亡最主要的原因,因此对于胃癌进展的分子机制的研究是十分迫切的。MAGI1是具有倒置结构域的膜相关鸟苷酸激酶家族的重要成员,定位于细胞连接处,编码细胞骨架蛋白,在紧密连接的建立、细胞形态的维持及信号转导过程中发挥作用。MAGI1参与包括细胞周期、增殖、凋亡、RNA剪切和胚胎发育在内的各种细胞活动过程。目前研究表明,MAGI1在多种人类恶性肿瘤中低表达,如结直肠癌、肝癌和宫颈癌,并且与肿瘤恶性程度呈负相关,这意味着MAGI1对于肿瘤的形成起着重要抑制作用。实验室前期利用基因表达谱芯片进行胃癌差异基因的筛选时,数据分析结果显示MAGI1在胃癌组织(T)和癌旁组织(N)间存在表达差异,但其在胃癌中的表达情况和具体作用机制目前还尚不清楚,因此本课题主要对MAGI1在胃癌中的功能及分子机制进行深入研究。材料与方法:本研究我们通过免疫组化法检测58例胃癌及配对癌旁组织中MAGI1蛋白的表达情况,分析其表达与临床病理参数的关系。并且通过RT-PCR的方法比较MAGI1在10对胃癌及配对癌旁组织中核酸的相对表达量。在细胞学层面,我们通过real-time PCR和Western Blot检测MAGI1在5种胃癌细胞系中m RNA和蛋白的表达水平,然后选择MAGI1高表达的胃癌细胞系通过质粒转染构建稳定干扰的细胞株,并采用MTT实验、平板克隆形成实验、划痕愈合实验、transwell实验来观察MAGI1敲低后对胃癌细胞增殖、侵袭及迁移的影响。然后进一步通过RT-PCR和Western Blot探索MAGI1影响胃癌细胞功能的作用机制。结果:免疫组化实验结果显示:MAGI1在胃癌组织中呈现低表达(32.8%vs.63.8%,P=0.039),且其表达水平与Lauren分型(P=0.003)、分化程度(P=0.008)、肿瘤远处转移(P=0.049)密切相关。在组织m RNA表达层面,有8对胃癌组织(8/10)的MAGI1核酸表达量较其配对癌旁组织降低。细胞功能实验中,敲低MAGI1表达后明显促进了胃癌细胞的侵袭及迁移,却对胃癌细胞的增殖无明显影响。进一步机制研究发现MAGI1通过下调MMPs(尤其是MMP7及MMP9),改变EMT相关分子标志物(抑制N-cadherin却促进E-cadherin的表达)从而抑制肿瘤细胞侵袭及迁移。并且发现MAGI1表达下调后促进MAPK信号通路中ERK蛋白的磷酸化,但对于JNK、P38的磷酸化无明显影响。结论:1.MAGI1在胃癌中普遍低表达,有可能成为胃癌诊疗过程中的新靶点。2.MAGI1通过下调MMPs及改变EMT相关分子的表达从而抑制胃癌细胞的侵袭、迁移,并且有可能是MAPK/ERK信号通路的肿瘤抑制因子。